一种门冬氨酸钾注射液的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种门冬氨酸钾注射液的制备方法，具体包括如下步骤：（a）向浓配罐中加入总配液体积60~70%的注射用水；（b）将门冬氨酸钾加入到浓配罐中，搅拌20~30分钟后，待全部溶解，检测并调节pH值至4.5~9.5；（c）加入药用炭，70~90℃条件下搅拌20~40分钟，趁热将药液通过脱炭过滤器、精密过滤器过滤到稀配罐中；（d）向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积；（e）稀配罐中的药液搅拌5~10分钟使之均匀，然后将药液经除菌过滤器，取样做中间体检验；（f）灌封、灭菌。
【专利说明】一种门冬氨酸钾注射液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，提供了一种药物制剂的制备方法，具体为一种门冬氨酸钾注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 门冬氨酸是人体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用。同时它也参与鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，从而降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子的载体，使钾离子重返细胞内，维持其正常功能。因此，临床上常采用含有门冬氨酸钾的药物，用于治疗急性黄疸型肝炎、肝细胞功能不全、其它各种急慢性肝病，以及低钾血症、洋地黄中毒引起的心律失常，心肌炎后遗症、慢性心功能不全及冠心病等。
[0003]目前，关于门冬氨酸钾药物制剂有片剂、胶囊剂、口服液和注射剂等，关于各种制剂的工艺研究报道也较多，但是都存在着产品稳定性较差、工业生产条件繁琐等各种问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种新的门冬氨酸钾注射液的制备方法。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种门冬氨酸钾注射液的制备方法，具体包括如下步骤:
(a)向浓配罐中加入总配液体积60-70%的注射用水；
(b)将门冬氨酸钾原料药加入到浓配罐中，搅拌20-30分钟后，待全部溶解，检测并调节pH值至4.5^9.5，优选至5.5^7.5 ；
(c)加入药用炭，7(T90°C条件下搅拌20~40分钟，优选加热温度为75~85°C，趁热将药液通过脱炭过滤器、精密过滤器过滤到稀配罐中；
(d)向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积；
(e)稀配罐中的药液搅拌5分钟使之均匀，然后将药液经除菌过滤器，取样做中间体检验；
(f)灌封、灭菌。
其中，加入门冬氨酸钾原料药的重量与总配液体积的比为1:l(Tl:4，优选为1.7:10 ；步骤(b)中可以使用氢氧化钠溶液或稀盐酸调节pH值；
步骤(d)中，先向浓配罐中加入总配液体积8%~20%的注射用水，然后通过过滤器送至稀配罐中，重复2~3次；再向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积；
步骤(f)中灌封为8~15ml/支，灭菌温度为121°C，灭菌时间为2(T40min。
[0005]步骤(b)门冬氨酸钾原料药是通过如下方法制成的:
(a’ )向配液罐中加入适量纯化水，搅拌下加入钾盐，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应；
(b’ )检测pH值应在5.8~8.2之间，如偏离可用适量的钾盐或门冬氨酸调节；(C’)加入药用炭，搅拌20~30分钟；
(d’ )将药液通过脱炭过滤器、0.45 μ m过滤器过滤，监测并记录0.45 μ m过滤器压力在0.15~0.2Mpa范围内，待药液滤空后，向配液罐中补加入纯化水，分1~2次经过滤送至缓冲罐中，滤液应澄清；
(e’)喷雾干燥、出料、分装。
[0006]其中，
步骤(a’)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的80~120%，优选为门冬氨酸重量的98%，钾盐的质量用量为门冬氨酸重量的30~80%，优选为门冬氨酸重量的42%，所述的钾盐为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；
步骤(d’ )中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的30~60%，优选为门冬氨酸重量的38~60% ；
步骤(e’ )中所述的喷雾干燥过程具体为:开启喷雾干燥机，控制进风温度150~240°C、出风温度70~140°C，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0 ~Okap。
[0007]由上述方法制备得到的门冬氨酸钾为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭，有引湿性。
[0008]本发明的有益效果在于:
上述制备方法是发明人经过大量的反复实验而得出的。其中门冬氨酸钾原料药的制备方法中，由于钾盐在溶解以及与门冬氨酸反应的过程中均会大量放热，采用了如步骤(a’)所述的加料顺序，可以有效的避免放热所致液体在罐中爆沸，冲出灌口伤人的情况发生。经过对比实验发现，步骤(c’)中加入药用炭，搅拌20~30分钟后，同时去除了溶液中的杂质和内毒素，显著的提高了最终制得的原料药的纯度。并且，与现有技术中其它条件经常得到无水或含结晶水的混合物不同，本发明将步骤(d’)所得滤液经步骤(e’)所述喷雾干燥后可以得到稳定的含有二分之一结晶水的门冬氨酸钾。除此之外，采用本发明提供的制备方法，反应后的药液在管道中经过脱碳过滤器、精密过滤器，用泵打到喷雾干燥塔上方的雾化器中，在塔内顶端对药液进行雾化，净化空气经蒸汽、电加热后，旋转进入塔内，带走雾滴中的水分，生成干粉落到塔底，经过除湿机干燥的冷空气对药粉进行冷却后，通过管道直接输送到出料间的料筒，料筒满后密闭转移到药品包装袋中，在整个生产过程中，药液和药粉均在密闭的管道中输送，干粉接触的为干燥洁净空气，防止了尘埃粒子的污染和吸潮，保持门冬氨酸钾含水结构的稳定性。
[0009]在制备门冬氨酸钾注射液时，由于门冬氨酸钾原料吸湿性强，若先加原料后加水，极易在原料表面形成粘膜，不易溶解，给制剂生产带来了很大的困难。并且，步骤(c)中，加入药用炭后，选择在7(T90°C条件下搅拌20-40分钟，可有效除尽溶液中的内毒素。一般注射液灭菌温度12rC、12min即可达到灭菌效果，而门冬氨酸钾注射液若同样采用12rC、12min条件进行灭菌后经检测仍然有菌落生长，因此本发明中采用步骤(f)中所述的121°C、2(T40min的灭菌条件，使门冬氨酸钾注射液达到了无菌的效果。并且本发明提供的门冬氨酸钾注射液的制备工艺，从浓配、稀配、再到灌装，整个过程药液都在密闭管道中输送，防止空 气污染，保证了最终产品的质量。
[0010]为了进一步说明本发明方法的优越性，发明人还进行了如下实验:一、门冬氨酸钾原料药的粒度测定检测方法:过筛法
测定过程:取门冬氨酸钾样品300g，过不同目数的标准筛。
[0011]测定结果:
【权利要求】
1.一种门冬氨酸钾注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤:(a)向浓配罐中加入总配液体积60-70%的注射用水；(b)将门冬氨酸钾原料药加入到浓配罐中，搅拌20-30分钟后，待全部溶解，检测并调节pH值至4.5^9.5，优选为使用氢氧化钠溶液或稀盐酸调节pH值至5.5^7.5 ；(c)加入药用炭，7(T90°C条件下搅拌20-40分钟，趁热将药液通过脱炭过滤器、精密过滤器过滤到稀配罐中；(d)向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积；(e)稀配罐中的药液搅拌5~10分钟使之均匀，然后将药液经除菌过滤器，取样做中间体检验；(f)灌封、灭菌。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于加入门冬氨酸钾原料药的重量与总配液体积的比为1:l(Tl:4，优选为1.7:10ο
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)中所述门冬氨酸钾原料药是通过如下方法制成的:(a’ )向配液罐中加入适量纯化水，搅拌下加入钾盐，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应；(b’ )检测pH值应在5.8~8.2之间，如偏离可用适量的钾盐或门冬氨酸调节；(c’)加入药用炭，搅拌20~30分钟；`(d’ )将药液通过脱炭过滤器、0.45 μ m过滤器过滤，监测并记录0.45 μ m过滤器压力在0.15~0.2Mpa范围内，待药液滤空后，向配液罐中补加入纯化水，分1~2次经过滤送至缓冲罐中，滤液应澄清；(e’)喷雾干燥、出料、分装。
4.权利要求3所述制备方法，其特征在于:步骤(a’)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的80~120%，钾盐的用量为门冬氨酸重量的30~80% ；步骤(d’ )中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的30~60%。
5.权利要求3所述制备方法，其特征在于:步骤(a’)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的98%，钾盐的质量为门冬氨酸重量的 42% ；步骤(d’ )中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的38~60%。
6.权利要求3所述制备方法，其特征在于所述钾盐为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
7.权利要求3所述制备方法，其特征在于步骤(e，)中所述的喷雾干燥过程具体为:开启喷雾干燥机，控制进风温度150~240°C、出风温度70~140°C，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0~Okap。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(c)中加热温度为75~85°C。
9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(d)中，先向浓配罐中加入总配液体积8%~20%的注射用水，然后通过过滤器送至稀配罐中，重复2~3次；再向浓配罐中加入注射用水，通过过滤器送至稀配罐中，使稀配罐的药液达到规定的总配液体积。
10.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(f)中灌封为8~15ml/支，灭菌温度为121°C，灭菌时间为2(T40m in。
【文档编号】A61P39/02GK103655461SQ201210355164
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月24日 优先权日:2012年9月24日
【发明者】于航 申请人:沈阳药联科技创新有限公司