专利名称：一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
随着社会生活水平的提高，生活节奏的加快，胆囊炎、胆结石病的发生率呈上升趋势，并且多发生于35-55岁的中年人，属于中医学“胁痛”、“腹胀”、“胆胀”、“黄疸”等疾病的范畴。中医学认为其发病的是因情志不调，饮食不节，湿热内生，蕴结不散所致。病卫主要在肝胆，涉及脾、胃、大肠，主要病机为肝胆失疏，湿热内蕴，肝胃不和，胆汁排泄不畅，结石阻塞，胆腑不通，其病理产物形成胆结石。肝胆的经脉布于胁下，肝胆气滞，血气不畅，不通则痛，故见右胁胀痛，时轻时重，时发时止；湿热蕴结不散，生成结石，故尔右上腹或者剑突下持续性胀痛或绞痛；病在胆，逆在胃，肝胆气郁，横逆犯胃，而见恶心呕吐等胃气上逆之 症；若胆汁不畅，外溢肌肤则出现黄疸，口苦，小便短赤，舌红苔黄腻，脉弦滑而数均属肝胆湿热之象。治宜理气解郁，化瘀散结，清热利胆排石之法。目前西医治疗胆结石和胆囊炎疾病大多采用手术疗法，直接摘除胆囊，虽然能取得一劳永逸的效果，但会对患者的消化系统功能形成不可弥补的损伤，因此药物的治疗对轻中度患者来说尤为重要。中医对胆结石和胆囊炎的治疗重在全面调理，具有西医不可比拟的优势。本发明提供了一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂，其处方是由11味中药组成，对于肝胆郁结，气滞血瘀，湿热壅滞，胆腑不通等证具有非常显效的临床治疗作用，介于此，对于该中药组合物我们先后申请了以下2件发明专利，其公开号分别为CN1471930A、CN1733288A，
公开日分别是2002. 07. 25和2005. 08. 25 ;以上发明专利文件从不同的组分用量、不同的制备工艺和剂型等方面进行公开、保护，而本申请专利是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高制剂稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂。本发明的另一目的在于提供该治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，该方法简便可行、符合口服药物体内吸收过程，最终制得的中药制剂稳定性好，疗效可靠显著。本发明技术方案是由下述步骤实现的A.处方组成硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆粉45份、金钱草225份、陈皮150份、乳香35份、没药35份、大黄45份、甘草25份；B.制备方法将上述11味中药材，按下述步骤操作⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比6 12倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间4 8h，收集挥发油并用P -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合后，加入与药材重量比为5 8倍量、PH值为3. O 5. O的酸水加热提取，提取I 3次，每次I 2h，滤过，酸水液留用；⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用；⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油￠-环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂。本发明技术方案具体是由以下步骤实现的A.处方组成硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆粉45份、金钱草225份、陈皮150份、乳香35份、没药35份、大黄45份、甘草25份；B.制备方法将上述11味中药材，按下述步骤操作
⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比8倍量的水，进行水蒸气蒸馏⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比8倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h，收集挥发油并用2-4倍量的￠-环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合，加入与药材重量比为6倍量、pH值为4. 0的酸水加热提取，提取2次，每次I. 5h，滤过，酸水液留用；⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到65%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用；⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油￠-环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂。以上技术方案中最终制成的口服制剂可以是片剂、颗粒剂、丸剂或硬胶囊剂，并且各制剂其进一步的制备方案如下丸剂是将上述方案步骤⑶中所得的混合粉末过筛，用水泛丸，干燥，制成丸剂。片剂是将上述方案步骤⑶中将所得的混合粉末，制粒，压制成片，包衣，即得。硬胶囊是将上述方案步骤⑶中将所得的混合粉末，制粒，装胶囊。颗粒剂是将上述方案步骤⑶中将所得的混合粉末，干燥，即得。本发明的中药制剂主治胆结石、胆囊炎等证属肝胆郁结，气滞血瘀，湿热壅滞者。组方中金钱草清热利湿，善消结石；郁金活血止痛，行气解郁；三棱破血行气止痛；三药合用，行气活血，利胆排石，共为君药。大黄泄热逐瘀，利胆健胃；乳香、没药活血行气止痛；陈皮理气和中，上述四味药用以加强行气止痛，利胆排石之功，用为臣药。硝石与白矾相伍，善祛湿退黄，治疗湿热黄疸；猪胆粉清热解毒，共为佐药。甘草调和诸药为使。以上诸药合用共奏理气解郁，行气活血，利胆排石之功。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的2件发明专利，其主要的创造点在于药材的提取纯化方面，由此带来了显著的技术进步，其主要的有益效果如下。本发明的中药制剂是由硝石，白矾，郁金，三棱，大黄等11味纯中药组成，方中硝石、白矾是矿物类，而猪胆粉为胆汁干燥物，因此3味药采用全打粉入药的方式制备，既能够显著的保护药材中的有效组分不被破坏而全面的利用有效物质，又使得生产制备工艺简便、可行。乳香、没药、郁金和陈皮4味药材中含有大量的挥发油类成分，因此，适合用水蒸气蒸馏提取的方式，收集挥发油并用3 -环糊精包合，以保护该组分的稳定性及后续成型工艺的可操作性；另外再将药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄混合，由于以上药材中均含有大量的水溶性成分，因此我们采用酸水提取，最后合并所有的水液醇沉以再次进行精制纯化。在实验研究中我们发现采用一定的PH值的水液，提取物的杂质明显减少，并且有效成分的含量显著增高。综上所述，本申请中药材的提取纯化方法，精简得当、合理有序，既全面提取和保留了有效成分，又能够精制、简化操作过程，从而节约能源、缩小生产成本。并且我们通过艰辛的创造性劳动，最终将其制成疗效显著的口服药物制剂。总之，本发明的提取纯化、成型的技术方案是我们在实际的研究过程中，通过不懈的摸索和偶然的发现，并全面的考究了该制剂的临床应用需求，合理的统筹、比对而得出的工艺路线，从而保证了最终制成的中药制剂的科学性、高效性。以下是对本发明技术方案的药效学研究试验，由于本发明的核心创新点在于药材的提取纯化工艺方面，并与我们先前公开的公开号CN1471930A、CN1733288A的专利文件对比后，我们认为公开号CN1733288A的技术方案为最接近的对比技术，因此我们在药效学实验中以二者的技术内容为对比，结合现代药理学的研究水平，并通过对体内、外溶石试验， 对大鼠胆汁分泌的影响以及抗炎镇痛等试验，充分的阐明了本发明药物的治疗胆结石、胆囊炎的药效学疗效。为了简化实验操作，节省研究费用，遵循平行对照的实验原则，摒除各药物组因剂型不同本身带来的疗效差异，从而更加科学的突出本发明技术方案的创造性，我们以其中一个公开的技术方案的中间品组为代表进行研究，然这对于本领域技术人员完全可以由此推导，理解本申请中其它参数点技术方案的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。I试验材料及结果处理方法I. I试验药物的制备A本发明试验药物的制备⑴取乳香35g、没药35g、郁金90g和陈皮150g药材，加入与药材重量比8倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h，收集挥发油并用3倍量的P -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱45g、金钱草225g、甘草25g、大黄45g药材混合，加入与药材重量比为6倍量、pH值为4. 0的酸水加热提取，提取2次，每次I. 5h，滤过，酸水液留用；⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到65%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用；⑶将硝石80g、白矾35g、猪胆粉45g干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油P _环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物留用；临用前，加蒸馏水配制成混悬药液，即得本发明药物中间品组。B. CN1733288A中间品组的制备取硝石80g，白矾35g，猪胆粉45g，乳香35g，没药35g，60°C烘干，粉碎成细粉；金钱草225g，郁金90g，三棱45g，大黄45g，陈皮150g，甘草25g加入70%乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为I. 34的浸膏；药渣加水煎煮2次，每次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为I. 34的浸膏，真空干燥，粉碎成干膏粉留用；临用前，加蒸馏水配制成与上述本发明中间品组浓度相同的混悬药液，即得CN1733288A中间品组。I. 2试验动物昆明种小鼠，SD大鼠及家兔，由第四军医大学实验动物中心提供。
I. 3试验方法观察各药物组体内、外溶解胆结石试验，对大鼠胆汁分泌的影响以及抗炎镇痛作用等试验。I. 4统计学处理实验结果以表示，采用t检验测定组间差异的显著性。2试验方法与结果2. I体外溶石试验将形状、大小、重量相近的干燥胆色素性混合结石，随机分为3组，每组10粒。将每组胆石置于盛有6ml受试物溶液的磨口带塞试管中，每管I粒，再将试管置于37°C恒温水浴槽中，每24h观察I次，并且每24h换液I次，连续观察15天。第16天取出胆石，待干燥后称重，计算溶石前、后胆石重量的差值，结果见表I。
表I体外溶石作用研究(n=10, 5土S )
_组别_药物浓度_溶石前后胆石重量差值(mg)
牛理盐水组3. 12 ±2. 36
本发明药物中间品组I. 5g生药量/m_L11 35 + 3 54*><*A
CN1733288A 中间品组I. 5g生药量/ml8. 22±2. 75*"*注与生理盐水组比较，***P<0. 001 ;与CN1733288A中间品组比较，AP〈0. 05。由表I的实验数据可知本发明药物中间品组和CN1733288A中间品组与生理盐水组比较，两者均能在体外溶石试验中显著的减小胆石的重量，并且达到了极显著的统计学意义；与CN1733288A中间品组比较，本发明中间品组对体外胆石在作用前后的重量差异更大，亦具有突出的差异性效果，研究结果提示本发明的中间品能够显著的降低体外胆结石的体积和重量，对其具有明显的治疗作用。2.2体内溶石试验研究取家兔30只，用含1%双氢胆固醇饲料喂养6周。于第3周随机分为3组分别为生理盐水对照组、本发明中间品组和CN1733288A中间品组。各试验组以灌胃给药，连续给药3周后，在麻醉状态下，剖开家兔腹腔，结扎胆管，取出并切开胆囊，让胆汁流入滤布中，待液体流完后可见多个胆结石。把滤布置60°C烘箱中干燥12h，取出滤布，精确称重并减去原滤布干重，即为胆结石的总重量，实验结果见表2。表2体内溶石作用的研究(i±s )
_组别_动物数给药剂量_胆石重量(mg)
生理盐水组10-136. 3±25. I
本发明药物中间品组100. 7g生药量/kg52 3 + 14 3m—
CN1733288A 中间品组100. 7g生药量/kg^+15
注与生理盐水组比较，***P<0. 001 ;与CN1733288A中间品组比较，AP〈0. 05。由表2的实验数据可知本发明药物中间品组、CN1733288A中间品组与生理盐水组比较，两者均能够明显降低家兔体内胆石的重量，并且与生理盐水组的胆石重量相比达到了显著的差异性；与CN1733288A中间品组比较，本发明中间品组使得体内胆石的重量降低，亦达到了统计学的意义。2. 3对大鼠胆汁分泌量的影响取SD大鼠30只，实验前12h禁食不禁水，实验时称重后，随机分为3组分别为生理盐水对照组、本发明中间品组和CN1733288A中间品组。然后每鼠以戊巴比妥钠40mg /kg腹腔注射麻醉后，打开腹腔，找到胆管，向肝脏方向作“V”形切开胆管，插入塑料管并固 定，随后可见淡黄绿色胆汁流出。待稳定20min后，先收集30min胆汁，然后各组大鼠分别由十二指肠给予以上分组的盐水或药液。给药后每隔30min收集一次胆汁，共3次，记录胆汁分泌量，结果见表3。表3对大鼠胆汁分泌量的影响(n=10，5土s )
权利要求
1.一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成 A.处方组成硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆粉45份、金钱草225份、陈皮150份、乳香35份、没药35份、大黄45份、甘草25份； B.制备方法将上述11味中药材，按下述步骤操作 ⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比6 12倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间4 8h，收集挥发油并用β -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合后，加入与药材重量比为5 8倍量、pH值为3. O 5. O的酸水加热提取，提取I 3次，每次I 2h，滤过，酸水液留用； ⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用； ⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油β -环糊精包合物、⑵中 的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂。
2.如权利要求I所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成 Α.处方组成硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆粉45份、金钱草225份、陈皮150份、乳香35份、没药35份、大黄45份、甘草25份； B.制备方法将上述11味中药材，按下述步骤操作 ⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比8倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h，收集挥发油并用2-4倍量的β_环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合，加入与药材重量比为6倍量、pH值为4. O的酸水加热提取，提取2次，每次I. 5h，滤过，酸水液留用； ⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到65%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用； ⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油β -环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂。
3.如权利要求I或2所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂，其特征在于该中药制剂是片剂、颗粒剂、丸剂或硬胶囊剂。
4.一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于 Α.处方组成硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆粉45份、金钱草225份、陈皮150份、乳香35份、没药35份、大黄45份、甘草25份； B.制备方法将上述11味中药材，按下述步骤操作 ⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比6 12倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间4 8h，收集挥发油并用β -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合后，加入与药材重量比为5 8倍量、pH值为3. O 5. O的酸水加热提取，提取I 3次，每次I 2h，滤过，酸水液留用； ⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到50% 80%，静置24h 48h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用； ⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂，即得。
5.如权利要求4所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于 ⑴取乳香、没药、郁金和陈皮4味药材，加入与药材重量比8倍量的水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h，收集挥发油并用2-4倍量的β_环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后留用；药渣与三棱、金钱草、甘草、大黄药材混合，加入与药材重量比为6倍量、pH值为4. O的酸水加热提取，提取2次，每次I. 5h，滤过，酸水液留用； ⑵将上述⑴中留用的水液、酸水液混合，加入乙醇使得含醇量达到65%，静置32h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥粉碎成干膏粉，留用； ⑶将硝石、白矾、猪胆粉干燥粉碎成细粉，并与⑴中的挥发油β -环糊精包合物、⑵中的干膏粉混匀，将所得的混合物加入药剂学上常用的辅料制成口服制剂，即得。
6.如权利要求4或5所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于将所得的混合物过筛，用水泛丸，干燥，制成丸剂。
7.如权利要求4或5所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于将所得的混合物，制粒，压制成片，包衣，制成片剂。
8.如权利要求4或5所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于将所得的混合物，制粒，装胶囊，制成硬胶囊剂。
9.如权利要求4或5所述的治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂的制备方法，其特征在于将所得的混合物制粒，干燥，制成颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗胆结石、胆囊炎的中药制剂及其制备方法，它是以硝石80份，白矾35份，郁金90份，三棱45份，猪胆粉45份，金钱草225份，陈皮150份，乳香35份，没药35份，大黄45份，甘草25份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药口服制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61K33/06GK102961678SQ20121043839
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月6日 优先权日2012年11月6日
发明者赵步长 申请人:陕西步长高新制药有限公司