可消除hs15起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明是一种可消除HS15起昙现象的组合物。组合物中包括脂溶性药物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羟基化合物和水；组合物中HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：难溶性药物:HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。将此组合物用于常见难溶性药物注射液的制备时，所得制剂可经受住100℃、30min及121℃8min灭菌，而未见起昙现象，确保了整个制备过程的可控性，避免了制剂灭菌时因为起昙现象所带来的一切负面结果；本发明公开的组合消除了HS15的起昙现象，解决了HS15应用于工业化大生产中所存在的严重问题。
【专利说明】可消除HS15起昙现象的组合物及其在药物制剂中的
应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，确切地说是可消除HS15起昙现象的组合及其在药物制剂中的应用。
【背景技术】
[0002]表面活性剂(surfactant),是指具有固定的亲水亲油基团,在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。按极性基团的解离性质可以分为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂。
[0003]在不同类型的表面活性剂中，非离子表面活性剂在药学中的应用更为突出，尤其是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，它的性能在很多方面都优于其他类型的表面活性齐?，其稳定性高，不受强电解质、酸、碱、盐的影响，与其他表面活性剂相容性好；特别重要的是非离子表面活性剂毒性和溶血作用小，能与大多数药物配伍。
[0004]然而，某些含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂存在溶解度开始随温度上升而加大，到某一温度后其溶解度急剧下降，使溶液变混浊，甚至产生分层的现象。这种由澄明变混浊的现象称为起昙，这个转变温度称为昙点。
[0005]这是由它本身的结构特点所决定的。在无水状态下，聚乙二醇型非离子表面活性剂中的聚氧乙烯链呈锯齿形状态，溶于水化后醚键上的氧原子与水中的氢原子形成微弱的氢键，分子链呈曲折状，亲水性的氧原子位于链的外侧，而次乙基(一CH2CH2—)位于链的内侧，因而链周围恰似一个亲水的整体。
`[0006]因为形成氢键的反应是放热的，而且这种氢键结合力较弱，所以聚氧乙烯型非离子表面活性剂水溶液在温度升高时，由于结合的氢键被破坏，使其亲水性减弱，因而由原来的透明溶液变成白色混浊的乳浊液。
Solutol? HS 15，一种由BASF公司研发的极低毒性的现代高效能增溶剂，且已通过注射药物应用验证，该品已被收录在德国药典中。其优势总结如下:
低组胺释放一术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；
低溶血作用；较高的生理耐受性；
高增溶能力一使低容量高剂量的注射成为可能；
低粘度，即使在高浓度时，亦可无痛给药。
[0007]虽然Solutol? HS 15有着上述诸多优点，但它也存在着极为严重的缺点，即将其用于需高温灭菌的制剂中时，会产生起昙现象。因为从化学角度讲，HS15是一种聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，属于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，由于其自身结构的原因，势必会有起昙现象。
[0008]如果是工业化大生产中，HS15起昙现象可能导致的严重后果是:一批甚至连续几批HS15相关制剂的报废，不但造成企业人力、物力、财力等的多重不必要的损失，而且还导致HS15相关制剂制备过程中工艺的不可控性及合格制剂的随机性。[0009]另外，HS15起昙现象还可能导致的严重后果是其应用前景大打折扣。
【发明内容】
[0010]针对HS15存在的上述严重问题-起昙现象，本发明的目的是筛选可消除HS15起昙现象的组合物并将此组合用于以HS15为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂的制备。
[0011]为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案:
一种可消除HS15起昙现象的组合及其在以HS15为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂中的应用。
[0012]本发明所提供的可消除HS15起昙现象的组合，包括难溶性药物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羟基化合物和水。
[0013]本发明所述组合中的难溶性药物应包括辅酶Qltl、脂溶性维生素(A、D、E、K)、尼莫地平、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、葫芦素等在内的水溶性差，可以用HS15增容的药物。
[0014]发明人研究发现，采用此组合制备的辅酶Qltl、脂溶性维生素(A、D、E、K)、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，将这些注射液分别经100°c 30 min和121°C 8 min灭菌时，均未出现起昙现象。
[0015]本发明所述组合物，其中难溶性药物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚 物:多羟基化合物的重量比为 0.001-2:1:0.5-5:2-20，余量为水。
[0016]作为优选，难溶性药物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羟基化合物的重量比为0.001-2:1:1-4:3-15，余量为水，作为更优选，难溶性药物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羟基化合物:水的重量比为0.001-2:1:1.5-4:3-10，余量为水。
[0017]本发明所述的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，其结构式为EOn-POm-EOn，其为ABA型三嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。理论上，此类基本结构的化合物可以有无数种，其分子量从1000到7000以上不等，由适当量的聚氧丙烯与适当量的聚氧乙烯共聚成亲水亲油平衡值不同的化合物。作为优选，定为EO76-PO3tl-EO76，即Pluronic 188(F68)。
[0018]本发明所述的多羟基化合物，包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000等中的一种或是几种的混合物；作为优选，所述组合物中的多羟基化合物定为木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600 ;作为更优选，所述组合物中的多羟基化合物定为丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400 。
[0019]本发明所述的水可以是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水等中的一种。作为优选方案，本发明所述的水定为灭菌纯化水或灭菌注射用水。
[0020]发明人研究还发现，单独采用本发明所述组合中的多羟基化合物或单独使用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物与HS15 —起制备的辅酶Qltl、脂溶性维生素、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，经100 0C 30 min及121°C 8 min灭菌时，制剂均会变浑浊，部分制剂中还会析出胶状沉淀，即表现出非常明显的起昙现象。而只有当将本发明所述组合中的多羟基化合物与聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物合用时，用以制备的以HS15为增溶剂的上述注射液，经100 V 30min及121°C 8 min灭菌时，未出现起昙现象。
[0021]本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为增溶剂的难溶性药物口服液中的应用。
[0022]本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为乳化剂的难溶性药物注射用乳剂中的应用。
[0023]本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为乳化剂的难溶性药物口服乳剂中的应用。
[0024]本发明的优点是:首次提出了消除HS15起昙现象的方案，关注了 HS15在实际生产应用中易被大家忽视却存在极大风险的起昙现象，使得与HS15相关的需要灭菌的药物制剂在工业化生产中，切实符合了每一步工艺的可控性及制剂的均一性和安全性，避免了因起昙现象可能引起的一批甚至几批制剂完全不可用、灭菌前后制剂含量、粒径及粒径分布变化巨大等的各种负面结果的出现。
【具体实施方式】
[0025]为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。
[0026]以下是本发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
[0027]实施例1:以HS15增溶的无起昙现象的辅酶Qltl注射剂的制备(固定HS15:F68=1:
2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇)
【权利要求】
1.一种可消除HS15起昙现象的组合物，包括难溶性药物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羟基化合物和水，其特征在于:难溶性药物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羟基化合物的重量比
为 0.001-2:1:0.5-5:2-20，余量为水。
2.如权利要求1所述一种可消除HS15起昙现象的组合物，其特征在于:难溶性药物包括辅酶Q10、脂溶性维生素、尼莫地平、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、葫芦素在内的水溶性差，可以用HS15增容的药物。
3.如权利要求1所述一种可消除HS15起昙现象的组合物，其特征在于:组合物中的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物是EOn-POm-EOn。
4.如权利要求1所述一种可消除HS15起昙现象的组合物，其特征在于:组合物中的多羟基化合物是葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000中的一种或是几种的混合物。
5.如权利要求1所述一种可消除HS15起昙现象的组合物，其特征在于:组合物中的水是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水中的一种。
6.一种如权力要求I所述的可消除HS15起昙现象的组合物的制备方法，其特征在于:称取处方量的辅酶Q1(l、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55°C ;待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水 稀释至30 mL，过0.22 μ m微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，密封，各处方的一半制剂以100°C、30 min的条件灭菌，另一半以121°C、8 min灭菌，即得。
【文档编号】A61K47/34GK103800909SQ201210455793
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2012年11月14日
【发明者】邓意辉, 程晓波, 王春玲, 王宇, 付强 申请人:沈阳药科大学