一种耐冻融乳剂平台的制作方法
【专利摘要】本发明是一种耐冻融乳剂平台及其在药物制剂中的应用。本发明所提供的耐冻融乳剂平台适用于不含药乳剂，同样也适用于含药乳剂。由油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂和水相组成，油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂的用量重量比分别为2%~20%、0.5%~10%、0.5%~20%、0.5%~1.5%，余量为水。药物应占总量的0.001%~5%%用本发明所述耐冻融乳剂平台制备的乳剂能够耐受冻融，避免了乳剂产品在运输、贮存与使用过程中可能碰到的温度条件变化所导致的药品稳定性等问题，确保用药安全的同时也降低了对运输和储藏的条件要求，大大降低了用药成本。
【专利说明】一种耐冻融乳剂平台
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种耐冻融乳剂平台及其在药物制剂中的应用。【背景技术】
[0002]乳剂(emulsion)系指两种互不相容的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。乳剂作为一种载药剂型，由于其对药物具有缓释、控释、提高靶向性、降低毒性、减少刺激性和提高生物利用度，已经成为药物制剂研究热点。
[0003]国际上已有多种乳剂产品上市，如脂肪乳、地西泮(Diaze2muls)、丙泊酚(Diprivan)、全氟碳(Fluosol)、依托咪酯(Etomidat Lipuro)、前列腺素 El (Liple)、复合脂溶性维生素(Vitalipid)、棕榈酸地塞米松(Lime2thason)、前列地尔等静脉注射脂肪乳剂，它们在造福千百万患者的同时也取得了极佳的销售业绩，如前列地尔乳剂的年销售额可达20亿人民币。
[0004]然而，现有乳剂的储存和运输条件均较苛刻，需要冷链(一般为4°C _8°C)，且不能耐受冻融，因为乳剂在经过冷冻后其结构会被破坏，出现油水分层现象，使得乳剂失效，所以乳剂保存环境的温度不能低于0°c。但中国的大部分地区冬季气温均在o°c以下，部分地区甚至低于-30°C，这提高了乳剂产品的运输及储存条件，进而增加了用药成本。虽然冻干乳剂避免了的储存温度不能低于0°C的问题(李玉林、董志、彭力等，辅酶QlO冻干乳剂的研究[J].2009，30 (5): 305-308 ;前列地尔冻干乳剂及其制备方法，200510028341.0)，但其处方中不仅添加了非常大量的冻干保护剂(可达油重量的2倍)，而且工艺复杂成本高，更为关键的是，若将冻干技术用于乳将大大增加使用者的用药难度，不符合实用性的原则。所以至今未有很好的解决乳剂抗冻融的方法，这样极大程度上限制了乳剂的广泛应用。
【发明内容】
[0005]针对上述现有乳剂存在的严重问题——不耐受冻融，本发明的目的是提出一种耐冻融乳剂平台及其在药物制剂中的应用。
[0006]至今，国内外尚无耐冻融乳剂产品。
[0007]为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案:
一种耐冻融乳剂平台及其在药物制剂中的应用。
[0008]本发明所提供的耐冻融乳剂平台适用于不含药乳剂，同样也适用于含药乳剂。一种耐冻融乳剂平台，其特征在于:由油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂和水相组成，其中药物、油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂的用量重量比分别为2%~20%、0.5%~?0%、0.5%~20%、
0.5%~1.5%、余量为水。
[0009]当本发明所提供的耐冻融乳剂平台为不含药耐冻融乳剂平台时，其由油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂和水相组成。
[0010]当本发明所提供的耐冻融乳剂平台为含药耐冻融乳剂平台时，其由药物、油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂和水相组成。[0011]本发明所提供的耐冻融乳剂平台为含药耐冻融乳剂平台时，所述的药物应包括所有可制备成乳剂的药物。药物应占总量的0.001%~5% %
本发明所述耐冻融乳剂平台中的油溶液包括中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、长链甘油三酯(LCT)、药用大豆油、药用氢化大豆油、精制玉米油、药用橄榄油、药用茶油、药用松子油、药用葵花籽油、药用蓖麻油、药用花生油、药用杏仁油、药用棉籽油、药用氢化棉籽油等中的一种或是几种的混合物，其用量为2%~20%。
[0012]本发明所述耐冻融乳剂平台中的乳化剂包括大豆磷脂、卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、吐温 20 (TWEEN-20)、吐温 21 (TWEEN-21)、吐 40 (TWEEN-40)、吐温 60 (TWEEN-60)、吐温 61 (TWEEN-61)、吐温 80 (TWEEN-80)、吐温 81 (TWEEN-81)、吐温 85 (TWEEN-85)、卖泽(Myrij)、苄泽(Brij)、药用蔗糖脂肪酸酯(SE30、SE40)、泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆407(F127)、泊洛沙姆237 (F87)、十四烷基苯磺酸钠(ABS)、油酸三乙醇胺(FM)、油酸钠、油酸钾、15-羟基硬脂酸聚乙二醇(HS15)、蓖麻油聚烃氧酯(Cremophor EL)、蓖麻油聚烃氧酯(纯化级)(Cremophor ELP)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH40)等中的一种或是几种的混合物，其用量为0.5%~10%。
[0013]本发明所述耐冻融乳剂平台中的防冻剂包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000等中的一种或是几种的混合物，其用量为处方总量的0.5%~20%。
[0014]本发明所述耐冻融乳剂平台中的抗氧剂包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、 EDTA等中的一种或是几种混合物，其用量为0.5%~?.5%。
[0015]本发明所述耐冻融乳剂平台中的水相包括纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水等中的一种。作为优选方案，所述处方中的水定为纯化水和灭菌纯化水。
[0016]本发明带来的益处:
用本发明所述耐冻融乳剂平台制备的乳剂能够耐受冻融，避免了乳剂产品在运输、贮存与使用过程中可能碰到的温度条件变化所导致的药品稳定性等问题，确保用药安全的同时也降低了对运输和储藏的条件要求，大大降低了用药成本。
【具体实施方式】
[0017]为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。
[0018]以下是本发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
[0019]实施例1:单独以常见乳化剂乳化制备的辅酶Qici乳剂及其冻融试验
【权利要求】
1.一种耐冻融乳剂平台，其特征在于:由油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂和水相组成，油溶液、乳化剂、防冻剂、抗氧剂的用量重量比分别为2%~20%、0.5%~?0%、0.5%~20%、0.5%~1.5%，余量为水。
2.如权利要求1所述的耐冻融乳剂平台，其特征在于:上述耐冻融乳剂平台中可添加所有可制备成乳剂的药物，药物应占总量的0.001%~5% %。
3.如权利要求1、2所述的耐冻融乳剂平台，其特征在于:油溶液包括中链脂肪酸甘油三酯、长链甘油三酯、药用大豆油、药用氢化大豆油、精制玉米油、药用橄榄油、药用茶油、药用松子油、药用葵花籽油、药用蓖麻油、药用花生油、药用杏仁油、药用棉籽油、药用氢化棉籽油中的一种或是几种的混合物。
4.如权利要求1、2所述的耐冻融乳剂平台，其特征在于:乳化剂包括大豆磷脂、卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、吐温20、吐温21、吐40、吐温60、吐温61、吐温80、吐温81、吐温85、卖泽、苄泽、药用蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237、十四烷基苯磺酸钠、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、15-羟基硬脂酸聚乙二醇、蓖麻油聚烃氧酯、蓖麻油聚烃氧酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或是几种的混合物。
5.如权利要求1、2所述的耐冻融乳剂平台，其特征在于:防冻剂包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000 中的一种或是几种的混合物。
6.如权利要求1所述的耐冻融乳剂平台，其特征在于:其中抗氧剂包括:亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素Ε、乙醇胺、豆磷脂、脑磷脂、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、去甲二氢愈创木酸、EDTA中的一种或是几种混合物。
7.如权利要求1耐冻融乳剂平台，其特征在于:水相包括纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水中的一种。
8.—种如权利要求1所述的耐冻融乳剂平台的制备方法，其特征在于:称取处方量的辅酶Qiq、Tween-80/RH40/HS15/Cremophor EL、MCT组成油相；量取处方量的蒸馏水作为水相，两相分别加热至55°C，待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min,注射用水稀释至30 mL,过0.22 μ m微孔滤膜,分装,充氮气，加塞，密封，以100°C、30 min条件灭菌，即得。
【文档编号】A61K47/14GK103800907SQ201210455782
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2012年11月14日
【发明者】邓意辉, 程晓波, 王春玲, 隋月, 付强 申请人:沈阳药科大学