专利名称：叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法和在制备叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质体纳米粒等纳米药物载体以及负载抗肿瘤药物的叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质体纳米粒等纳米制剂中的应用。
背景技术：
·肿瘤一直是直接威胁人类健康的重大疾病，肿瘤化疗由于药物本身缺乏分子靶向性，因而出现治愈率低、毒副作用巨大等重大治疗问题。通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织(器官)、细胞是解决癌症化疗治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前国内外的科学家通过载体技术在肿瘤药物的组成(器官)和细胞靶向上取得了一定的进展，但并没有取得突破性的疗效，其本质在于绝大多数抗肿瘤药物的分子作用靶点位于细胞内，因此肿瘤细胞内药物分子作用靶点(亚细胞器)靶向性载体材料技术的研究开发是突破癌症化疗瓶颈的关键。靶向载体的设计主要包括载体的病灶脏器靶向性，以及在此基础上穿越病灶脏器内的病灶细胞靶向，从而完成针对药物分子靶标的亚细胞器靶向。早期的组织器官靶向，利用微粒的小粒径被动靶向到肝等组织，通过“增强的透过及滞留效应”聚集到肿瘤组织等。当前，研究者利用肿瘤细胞表面某些受体(如叶酸受体)过度表达的特性，将配体修饰载体材料成功应用于肿瘤的靶向治疗，从而达到肿瘤细胞的靶向，提高细胞内的抗肿瘤药物浓度，增强抗肿瘤药物本身的疗效。脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒是极具发展潜力的靶向控释给药系统。但这些载体本身并不具备肿瘤组织和细胞的主动靶向功能。如果使用在肿瘤细胞表面有过度表达的某些受体的配体对该类载体进行修饰，将大大提高这些载体在抗肿瘤靶向治疗中的应用可能性。而使用这些载体对叶酸进行简单的物理包封，一方面在体内转动过程中会产生叶酸的大量渗漏，另一方面也有可能被包裹于载体材料内部或分布载体当中，从而影响叶酸的肿瘤细胞靶向效果。而将叶酸修饰在载体材料的表面，可避免出现这些现象。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种新的叶酸修饰物——叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯，该化合物生物相容性好，可直接作为靶向修饰物应用于制备脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米药物载体或负载抗肿瘤药物的叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米制剂，提高靶向性和药物疗效，降低毒性。本发明的第二个目的是提供一种制备所述叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的方法，该方法原料来源简单并已广泛商业化，合成方便，适宜工业化大生产。本发明的第三个目的是提供所述叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯在制备叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米药物载体以及负载抗肿瘤药物的叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米制剂中的应用，可作为靶向修饰物提高药物的靶向性和疗效，降低毒性。下面对本发明的技术方案做具体说明。本发明提供了一种叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯，其结构式为:
权利要求
1.叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯，具有以下结构式:
2.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤:称取叶酸和三乙胺，加入二甲亚砜溶解，加入二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺，避光室温搅拌，过夜，过滤除去副产物；然后加入聚乙二醇单硬脂酸酯，加热溶解，反应过夜，获得粗品；将其置于透析袋中，用水透析，冻干即得叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯。
3.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的制备方法，其特征在于叶酸:二环己基碳二亚胺:N-羟基琥珀酰亚胺:聚乙二醇单硬脂酸酯的投料质量比例为2 8:2 8:1 4:20 80，三乙胺的体积用量以叶酸的质量计为0.5 2mL/g。
4.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的制备方法，其特征在于叶酸:二环己基碳二亚胺:N-羟基琥珀酰亚胺:聚乙二醇单硬脂酸酯的投料质量比例为5:6:2.6:50，三乙胺的体积用量以叶酸的质量计为lmL/g。
5.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的制备方法，其特征在于所述的制备方法为:控制叶酸:二环己基碳二亚胺:N-羟基琥珀酰亚胺:聚乙二醇单硬脂酸酯的投料质量比例为5:6:2.6:50，三乙胺的体积用量以叶酸的质量计为lmL/g ;称取叶酸和三乙胺，用DMSO溶解，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，避光室温搅拌，过夜，过滤除去副产物；然后加入聚乙二醇单硬脂酸酯，加热至35°C溶解，35°C反应过夜，获得粗品；将粗品倒入分子截留量为3500的透析袋中，置于装满水的烧杯中，搅拌，透析，冻干即得叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯。
6.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯在制备叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质体纳米粒中的应用。
7.根据权利要求1所述的叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯在制备负载抗肿瘤药物的叶酸修饰的脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质体纳米粒中的应用。
全文摘要
本发明公开了叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法和应用，所述叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯结构式如下所示，其中n=45～136。所述叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯的制备方法包括以下步骤称取叶酸和三乙胺，加入二甲亚砜溶解，加入二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺，避光室温搅拌，过夜，过滤除去副产物；然后加入聚乙二醇单硬脂酸酯，加热溶解，反应过夜，获得粗品；将其置于透析袋中，用水透析，冻干即得叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯。所述叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯可应用于制备叶酸修饰的纳米载体抗肿瘤给药系统，提高药物的靶向性和疗效，改善药动学行为，降低毒性。
文档编号A61P35/00GK103145968SQ20121048358
公开日2013年6月12日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者曾昭武, 肖人钟, 王小丽, 王俊洁, 周广林, 刘星言 申请人:杭州师范大学