专利名称：一种奥沙利铂叶酸靶向脂质体及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物脂质体领域，尤其涉及一种奥沙利钼叶酸靶向脂质体及其应用。
背景技术：
奥沙利钼是第三代钼类抗癌药物。2004年FDA批准注射用奥沙利钼与5_氟脲嘧啶和亚叶酸联合用于进展期结肠直肠癌的一线 治疗。现已上市的奥沙利钼制剂有水针剂和冻干粉针。奥沙利钼对中晚期结肠直肠癌疗效显著，也可治疗胃癌等其他消化道肿瘤。但随着奥沙利钼在临床上的大量应用，其不良反应也被不断发现和报告。神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制是其常见的不良反应。脂质体是一种生物相容性好的给药系统，作为抗肿瘤药物的输送载体，可提高药物的肿瘤靶向性，降低药物毒性，因此受到人们的关注。将奥沙利钼制成脂质体输送至体内，可将药物更好的输送至肿瘤部位，提高药物的抗肿瘤作用，降低其毒性反应。奥沙利钼为水溶性药物，制备成脂质体之后，包封率不高且容易发生渗漏。既要保持脂质体较高的包封率，又不能因此降低脂质体中的药物浓度，这是制备奥沙利钼脂质体的一个难点。普通脂质体进入体循环之后，会很快的被巨噬细胞识别并吞噬，以至于不能到达肿瘤组织。制备成长循环脂质体可使这种情况有所改善。而配体靶向脂质体在脂质体表面链接有能主动靶向肿瘤的靶向配体，能增加药物的溶解性、延长药物的半衰期，提高药物的靶向性，降低毒副作用。叶酸是常用靶向配体，是一种人体必需的维生素没有毒性，对恶性肿瘤细胞表面过度表达的叶酸受体有高度亲合性，因此本发明选用叶酸作为靶向配体。中国专利200310124776. 6,200710025130. 0和W0/2007/099377中公开了奥沙利钼长循环脂质体，但它们要么采用的原料昂贵，要么工艺要求很高，要么包封率较低。因此，本领域迫切需要提供一种价廉、工艺简单的制备奥沙利钼靶向脂质体的方法，并要求所获得的脂质体包封率高，靶向效果好。
发明内容
本发明目的是提供一种包封率高、靶向效果好、毒副作用少、药动学行为明显改善的奥沙利钼叶酸靶向脂质体。为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案一种奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其制备原料包括奥沙利钼、磷脂、胆固酸、叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯的结构如下所示
权利要求
1.一种奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于所述奥沙利钼叶酸靶向脂质体的制备原料包括奥沙利钼、磷脂、胆固酸、叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯的结构如下所示
2.如权利要求1所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于所述奥沙利钼叶酸靶向脂质体的制备包括如下步骤 取磷脂、胆固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奥沙利钼的水溶液，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯和泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，高压均质，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤，调整混悬液体积即得。
3.如权利要求1所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于所述奥沙利钼叶酸靶向脂质体的制备包括如下步骤 取磷脂、胆固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奥沙利钼的水溶液，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，按组分加入泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，高压均质，加入叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯水溶液混合，置于恒温振荡反应器，微振荡孵育，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤，调整混悬液体积即得。
4.如权利要求1 3之一所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任选一种或几种的混合。
5.如权利要求1 3之一所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于磷脂与胆固醇的质量比为3 8 :1，奥沙利钼与磷脂的质量比为1:30 60，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1:5 15，叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯与磷脂的摩尔比为I 10 :100。
6.如权利要求5所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于磷脂与胆固醇的质量比为5 7 :1，奥沙利钼与磷脂的质量比为1:45 55，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1:9 11，叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯与磷脂的摩尔比为2 5 :100。
7.如权利要求2或3所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于二氯甲烷与奥沙利钼的水溶液的体积比为2 4 :1 ;所述的高压均质条件为压力200 800 bar,时间2 8 min ;切向流膜包的分子截留量为3K 50K，超滤次数为3 4次；所述的微振荡孵育是在40 60°C、100 500 r · min 1的条件下鮮育O. 5 2h。
8.如权利要求7所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于所述的高压均质条件为压力300 500 bar,时间4 6 min ;切向流膜包的分子截留量为5K 10K。
9.如权利要求8所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体，其特征在于原料配比为磷脂与胆固醇的质量比为6 :1，奥沙利钼与磷脂的质量比为1:50，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1:10，叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯与磷脂的摩尔比为2. 5 :100 ;所述奥沙利钼叶酸靶向脂质体按照如下步骤制备 取磷脂、胆固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奥沙利钼的水溶液，二氯甲烷与奥沙利钼的水溶液的体积比为3 :1，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯和泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，于400bar条件下高压均质.5 min，用水定容，用分子截留量为10K的切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤3次，调整混悬液体积即得奥沙利钼叶酸靶向脂质体。
10.如权利要求1所述的奥沙利钼叶酸靶向脂质体在制备治疗消化道肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种奥沙利铂叶酸靶向脂质体及其应用，所述奥沙利铂叶酸靶向脂质体的制备原料包括奥沙利铂、磷脂、胆固酸、叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述叶酸-聚乙二醇单硬脂酸酯的结构如下所示，其中n=45～136。本发明制得的奥沙利铂叶酸靶向脂质体可应用于制备治疗消化道肿瘤药物。与现有技术相比，本发明所获得的奥沙利铂叶酸靶向脂质体粒径小、包封率高、药动学行为改善、靶向性好、抗肿瘤疗效增强；并且原料价廉，工艺较简单。
文档编号A61K9/127GK102988293SQ201210483348
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者曾昭武, 肖人钟, 王小丽, 王俊洁, 周广林, 刘星言 申请人:杭州师范大学