新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗肿瘤的药物制剂新辅料和新剂型，具体的说，是涉及一种具有延 长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血 酸聚乙二醇胆固醇聚合物，和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能 性脂质材料iRGD聚乙二醇胆固醇聚合物，包括此两种材料的制备，及其作为药物载体在药 物传递中的应用。
【背景技术】
[0002] 硼中子俘获治疗（BNCT)是一种放射治疗的形式，对于脑胶质瘤的治疗有较好的 效果。其原理如下：当 kiB聚集在肿瘤细胞后，以中子束照射，发生核反应，反应产生的α粒 子和7Li3+粒子具有很高的辐射能量且辐射范围极短（α粒子为9 μ m，7Li3+粒子为4 μ m)， 这样，放射性产物的杀伤作用仅限于摄取kiB的细胞（肿瘤细胞直径小于10 μ m)，对未摄取 kiB的正常组织损伤极少，从而选择性地杀死肿瘤细胞。目前，开发含硼递药系统的最大挑 战是如何将载体递送入脑、并将其选择性地递送至脑胶质瘤细胞并分布于整个病变区域。
[0003] 在目前的报道中，绝大部分BNCT治疗脑胶质瘤的实验均采用脂质体作为载硼药 物载体。常规包含磷脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率，静脉输注后很快会被肝、 脾、骨髓等组织的巨噬细胞做吞噬。因此，可以对组成脂质体的磷脂或者胆固醇进行结构修 饰，如将其与PEG连接可以延长脂质体体内循环时间；将其与靶头连接，可赋予脂质体脑靶 向的性质。
[0004] 钠离子依赖维生素 C转运蛋白2 (SVCT2)是转运抗坏血酸（还原型Vc)的特异性 载体，在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均有大量表达。据报道，哌啶甲酸、犬尿酸、 双氯芬酸等药物在修饰抗坏血酸后，均可被SVCT2所识别，并递送相应药物至脑中。因此， 以SVCT2为靶标，通过连接抗坏血酸改善脑屏障穿透性能，可以提高药物在脑的靶向性。
[0005] 由于肿瘤血管和肿瘤基质的双重屏障（即肿瘤组织的高压阻碍）作用，单纯SVCT2 底物修饰的载硼脂质体很难渗透至脑胶质瘤深部。然而，2010年，研究人员发现了一种肿瘤 穿透肽iRGD(CRGDKGPDC)，这种肽不仅具有肿瘤血管和肿瘤细胞的双重靶向性，还可以与肿 瘤内皮上高表达的整合蛋白ανβ 3/β 5高度亲和，实现抗癌药物的深部递送。
[0006] 综上所述，将SVCT2作为靶向脑肿瘤的转运体，以PEG为桥连将抗坏血酸（Vc)和 iR⑶分别连接在胆固醇上，可以得到一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细 胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物，和一种具有穿透 肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性材料iR⑶聚乙二醇胆固醇聚合物。二者 可联合应用可作为脂质体，胶束及乳剂等的聚合物载体，同时具有长循环、脑靶向、脑肿瘤 深部递送及降低毒性的功能。将此二种新型脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的 应用前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞 SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料A :抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物（VC-PEG2000-胆 固醇），和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料B :iRGD 肿瘤穿透肽聚乙二醇胆固醇聚合物（iRGD-PEG2000-胆固醇）。
[0008] 本发明的第二个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B的制备方法。
[0009] 本发明的第三个目的是提供多功能新型脂质材料A和B在药物制剂中的应用。
[0010] 本发明通过以下技术方案实现上述目的：
[0011] 一种由聚乙二醇（PEG)桥连的抗坏血酸（Vc)和胆固醇组成的新型脂质材料A和 一种由PEG桥连的iRGD肿瘤穿透肽和胆固醇组成的新型脂质材料B是稳定性好、功能性强 的药物递送载体。
[0012] 所述的新型脂质材料A (I)的结构式通式如下：
[0013]
【主权项】
1. 一种新型脑靶向脂质材料，其特征在于，由聚乙二醇桥连的抗坏血酸和胆固醇组成 或由聚乙二醇桥连的iRGD肿瘤穿透肽和胆固醇组成，其结构式分别为：
其中n=44。
2. 根据权利要求1所述的新型脑靶向脂质材料，聚乙二醇的分子量范围2000-5000,n 为44到112个乙二醇单元。
3. 权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料在制备脑靶向的抗肿瘤药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，采用钠离子依赖维生素C转运蛋白2为受 体介导脑部靶向药物传递。
5. 根据权利要3所述的应用，其特征在于，采用iRGD肿瘤穿透肽介导实现肿瘤深部传 递给药。
6. 根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料的制备方法，其特征在于，（I)采用 如下方法制备： 胆固醇溶于有机溶剂中，在0-20 °C条件下滴加Jones试剂（Cr03-H2S04-丙酮)，将所 得化合物与2, 4-二甲基苄肼溶于适量有机溶剂中，室温下反应6-8h左右，加入PEG2000，在 A1C13催化下，以二氧六环作溶剂，回流反应，将所得物溶于有机溶剂中，并用二乙酸在二环 己基碳二亚胺和盐酸进行催化，加入氯化亚砜进行氯代反应，将所得化合物溶于丙酮，加入 苄基溴，搅拌3-4h，加入抗坏血酸，以氯乙酸催化，加入乙酸和甲醇，并在70-80 °C条件下 搅拌10-12h后，将所得物抽滤，并溶于二氯甲烷和吡啶中，加入4-二甲基吡陡，旋蒸，将所 得化合物溶于乙醇在Pd催化下H2还原，在30°C磁力搅拌6h，过滤，收集滤液，旋蒸，即得。
7. 根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料的制备方法，其特征在于，（II)采 用如下方法制备： 冰浴下将胆固醇溶于有机溶剂中，在4-DMAP催化下，将聚乙二醇的二氧六环溶液加入 到上述溶液中，回流反应，加入浓HC1和ZnCl2搅拌3~8h，抽滤，将所得化合物溶于DMF中加 入丁二酰亚胺钾盐，搅拌24h，向溶液中加入适量碳酸氢钠并缓慢滴加iRGD，于室温中继续 搅拌，得到产物。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、N、N-二甲 基甲酰胺、丙酮、甲醇、异丙醇、DMSO、二氧六环中的一种或几种。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自氯仿，吡啶、DMF、二 氧六环中的一种或几种。
10. 根据权利要求1或2所述的新型脑靶向脂质材料，其特征在于，所述的脂质材料还 可用于制备具有脑靶向功能的胶束、乳剂。
【专利摘要】本发明涉及一种新型脂质材料，用于实现延长循环时间的脑部肿瘤靶向药物传递。所述的新型脂质材料由两部分构成，一部分是以以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接抗环血酸；另一部分是以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接iRGD肿瘤穿透肽。该脂质材料具有脑部靶向和肿瘤深入传递药物的潜在作用，可有效的针对脑部肿瘤，提高疗效。该新型脂质材料可用于开发包括脂质体、胶束、乳剂等在内的不同剂型，并可用于硼中子俘获治疗脑胶质瘤，具有很广阔的应用前景。
【IPC分类】A61K9-107, A61P35-00, A61K47-34, A61K47-42, C08G65-48
【公开号】CN104558585
【申请号】CN201410756336
【发明人】付强, 何仲贵
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月10日