一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有抗肿瘤活性和靶向性的天然活性药物-多糖靶向复合物。这类偶联物通过化学接枝将天然活性药物引入多糖骨架上，与具有靶向传递能力的配体—二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺物理混合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物，在水中可以自组装形成纳米胶束，其特征包括：1)具有靶向传递能力，提高制剂的肿瘤转运效率，减少不良反应，增加患者的耐受性；2)疏水基团形成的疏水内核可以物理包裹抗肿瘤药物，显著改善抗肿瘤药物的水溶性；3)通过化学偶联及物理包裹抗肿瘤药物，可以实现肿瘤联合治疗的效果，降低毒副作用。本发明制备方法简单，容易操作，产率较高，容易实现工业化。
【专利说明】一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用。
【背景技术】
[0002]在当今全球范围内，癌症已成为严重威胁人类健康的多发病与常见病。世界卫生组织指出，目前癌症每年在全球夺取700多万人的生命，而且这一数字还会继续上升。因此，对于癌症的治疗和研究刻不容缓，是新世纪人类急需解决的难题。
[0003]天然活性药物由于具有来源广泛，生物活性高，毒副作用少等特点，已成为近年来人们研究的热点。其生物活性主要包括:抗炎、抗氧化、降血脂、降血压、抗肿瘤、抗病毒等。其中，其抗肿瘤的作用一直是专家和学者研究的热点。例如:藤黄酸是藤黄科植物所分泌的干燥树脂的有效成分之一，为光谱抗肿瘤药，对多种肿瘤表现出较强的抗肿瘤活性，并且在有效剂量范围内的毒性较小，能选择性的杀死癌细胞，而对正常的造血系统和免疫功能无明显影响。有研究表明藤黄酸对人肝癌细胞株SMMC-7721和QGY-7701的增殖有明显的剂量依赖性抑制作用，而对正常人肝癌细胞株L-02作用相对较弱。姜黄素是从姜黄中提取的活性成分，具有广泛的药理作用，利用酚羟基捕捉自由基，对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用；通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用。熊果酸是五环三萜类化合物，广泛分布于自然界中，具有抗氧化、抗炎、保肝、降血脂等作用。近年来发现，熊果酸能够抑制多种恶性肿瘤细胞的生长。研究表明，熊果酸对肿瘤细胞的增殖有良好的抑制作用。同时熊果酸能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。但是，大多数天然活性药物难溶于水，生物利用度低，大大限制了其制剂应用。
[0004]多糖是所有生命有机体的重要组成部分，在控制细胞分裂，诱导细胞分化以及维持生命体正常代谢方面有着重要的意义。此外，由于多糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，主链结构由于存在大量的活性基团(如羧基和氨基等)易于化学修饰而改善其理化性质等优点，被越来越多的修饰成两亲性多糖偶联物。例如，透明质酸是一种由葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接构成的线性大分子粘多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘弹性，并且能与细胞表面某些特异性受体专一性结合，因此，经透明质酸改造的药物载体具有良好的生物相容性、靶向性、缓释性以及高载药量等优势。肝素及其衍生物是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成酸性粘多糖硫酸酯，具有良好的水溶性，因其结构上含有大量的羟基和羧基，易于进行结构修饰。
[0005] 天然活性药物-多糖偶联物是指把小分子药物通过共价键连接在多糖上，作为侧基的一部分。其主要优势在于:对实体瘤具有倾向性沉积作用，即EPR效应；延长药物在血液的循环时间，避免网状内皮系统的吞噬；改善疏水性药物可溶性等。
[0006]随着分子生物学技术的提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始进行以细胞受体等为靶点的靶向治疗研究。σ受体是熟知的膜结合蛋白，对精神安定剂具有高亲和性。这些受体表达在正常的组织，例如肝脏，内分泌腺，肾脏，肺，生殖腺，中枢神经系统和卵巢。在一系列人体肿瘤组织过度表达σ受体，例如黑色素瘤，非小型细胞肺癌，神经源性乳腺肿瘤，以及前列腺肿瘤。苯甲酰胺表现出对σ受体的良好的亲和力。天然活性药物-多糖靶向复合物是利用具有靶向性的配体修饰而成的，使得被修饰得到的天然活性药物-多糖靶向复合物能够与细胞产生特异性地结合，增加其转运效率，降低毒副作用。
[0007]天然活性药物-多糖靶向复合物可以在水溶液中自组装，形成内部疏水外部亲水的胶束结构，其疏水性的内核可以装载疏水性的药物，由此增加被包载的疏水性药物的溶解度。通过化学偶联以及物理包裹抗肿瘤药物，可以达到共同治疗的效果，提高疗效。因此，天然活性药物-多糖靶向复合物不仅可以单独用作制备高分子药物，还可以作为药学活性或药理活性分子的载体。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种天然活性药物-多糖靶向复合物，通过化学偶联的方法，将具有抗肿瘤活性的天然活性药物接枝到多糖的骨架上，形成天然活性药物-多糖两亲性偶联物，在水中自组装成聚合物胶束，再通过物理混合的方法，将所形成的聚合物胶束与σ受体靶向的茴香酰胺衍生物一二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺(DSPE-PEG-AA)锚合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物聚合物胶束。由于DSPE-PEG-AA具有靶向σ受体的作用，因此可以使偶联物能够与细胞发生特异性地结合，增加药物的肿瘤转运效率，减少药物的毒副作用，增加患者的耐受性。
[0009]本发明的另一个目的是提供上述天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法。
[0010]本发明的还有一个目的是提供上述天然活性药物-多糖靶向复合物在抗肿瘤中的应用。`
[0011]为了达到上述目的，本发明提供一种天然活性药物-多糖靶向复合物，该复合物是在多糖的羧基或经过衍生化的羧基上，通过化学偶联的方法，接枝天然活性药物，形成两亲性天然活性药物-多糖偶联物，在水中自组装形成聚合物胶束。通过物理混合的方法，结合DSPE-PEG-AA，形成天然活性药物-多糖靶向聚合物胶束。该聚合物胶束大大改善了天然活性药物的稳定性和溶解性，增加了其主动靶向传递特性，增加了活性药物的生物利用度，通过化学偶联和物理包裹抗肿瘤药物，大大减少了药物的毒副作用，增加患者的耐受性。
[0012]所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其中多糖选自低分子量肝素、脱硫酸化肝素、未分级肝素、透明质酸、海藻酸、软骨素、多硫酸化软骨素、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、季铵化羧甲基壳聚糖、N-辛基-0，N-羧甲基壳聚糖、羧甲基葡聚糖或羧甲基香菇多糖。
[0013]所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其中天然活性药物，选自萜类物质熊果酸、甘草次酸、齐墩果酸和雷公藤甲素，酚类物质和厚朴酚和姜黄素，黄酮类物质藤黄酸和黄芩素以及蒽醌类物质大黄酸和白藜芦醇。
[0014]所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法，根据天然活性药物的结构不同，包括下列两个方法:
[0015]1.天然活性药物的结构中含有羧基的[0016]①工艺1:天然活性药物溶于适当溶剂中，以二环己基碳二亚胺(DDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，采用二胺类为连接臂，通过酰胺反应，得到氨基化的天然活性药物。
[0017]工艺I1:部分萜类物质通过氧化反应，将羟基氧化成羰基，所形成的3-羰基的熊果酸与盐酸羟胺溶解于吡啶中，反应生成白色固体，该白色固体与氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，乙酸钠(CH3COONa)和三氯化钛(TiCl3)溶解于甲醇中，反应生成氨基化的天然活性药物。
[0018]②将多糖溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为活化剂，通过酰胺反应将天然活性药物接枝到多糖骨架上。
[0019]③工艺1:将天然活性药物-多糖偶联物与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，DSPE-PEG-AA与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，将dspe-peg-aa溶液滴加入天然活性药物-多糖两亲性偶联物溶液中，室温搅拌，得到天然活性药物-多糖靶向复合物。
[0020]工艺I1:将天然活性药物-多糖偶联物与DSPE-PEG-AA按1: 50~50:1比例混合，用蒸馏水溶解，室温搅拌，得到天然活性药物-多糖靶向复合物。
[0021]2.天然活性药物的结构中不含有羧基的
[0022]①将多糖溶于反应溶剂中，以4- 二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，1_乙基_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为脱水剂，先将多糖上的羧基活化后，将天然活性药物溶于适当溶剂，通过酯化反应， 将天然活性药物接枝到多糖上。
[0023]②工艺1:将天然活性药物-多糖偶联物与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，DSPE-PEG-AA与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，将dspe-peg-aa溶液滴加入天然活性药物一多糖偶联物溶液中，室温搅拌，得到天然活性药物-多糖靶向复合物。
[0024]工艺I1:将天然活性药物-多糖偶联物与DSPE-PEG-AA按1: 50~50:1比例混合，用蒸馏水溶解，室温搅拌，得天然活性药物-多糖靶向复合物。
[0025]所述的制备方法I和2，其中适当溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或四氢呋喃与N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃与二甲基亚砜的混合物；所述的反应溶剂选自为水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或者甲酰胺与四氢呋喃、或者甲酰胺与N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂。
[0026]所述的制备方法1，其中连接臂选自对苯二胺、胱胺或碳原子数2~12的亚烷基二胺。
[0027]所述的制备方法I的步骤①中的工艺II，其中部分萜类物质包括熊果酸，齐墩果酸和甘草次酸。
[0028]所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，可单独用作制备高分子药物，也可用作制备包载疏水性药学活性或药理活性分子的药物；所制备的高分子药物或包载疏水性药学活性或药理活性分子的药物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、贴剂、搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂或鼻用制剂。
[0029]所述的药学活性或者药理活性分子选自紫杉烷类、喜树碱类、长春新碱类、葸醌类、鬼白毒素类、阿霉素类或维A酸类抗肿瘤药物。
[0030]所述的载抗肿瘤药物的天然活性药物-多糖靶向复合物，可以用作注射、口服、外用或粘膜给药。其中注射给药优选注射剂、冻干粉针、口服给药优选片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，外用给药优选贴剂、搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂、粘膜给药优选喷雾剂、气雾剂、鼻用制剂。
[0031]该天然活性药物-多糖靶向复合物制成载药纳米胶束的方法操作步骤如下:天然活性药物-多糖靶向复合物与水按重量比为3~50: 1000的比例溶解，得到天然活性药物-多糖纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的抗肿瘤药物用药学上可接受的溶剂溶解，与所述的天然活性药物-多糖纳米胶束混合后，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂小分子得到粒径为10~1000nm的纳米胶束，得到的纳米胶束可直接应用，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体制剂复溶后再利用。
[0032]具体方案如下:
[0033]在含羧基或经衍生化形成含羧基的多糖分子链上引入具有抗肿瘤作用的天然活性药物，使其具有两亲性，在水介质中可自组装成纳米胶束，相对疏水的天然活性药物集聚成内核，多糖分子亲水链形成高度亲水性外壳，具有提高抗肿瘤活性、稳定胶束、有效躲避生物体内皮网状系统。通过物理混合DSPE-PEG-AA，形成天然活性药物-多糖靶向复合物，能够定向于肿瘤细胞，实现药物的靶向传递。因此，该天然活性药物-多糖靶向复合物是一类优良的药物载体，尤其对于难溶性抗肿瘤药物。该天然活性药物-多糖靶向复合物作为药物载体，粒径在10~1000nm可控，表面光滑，均匀度好，在分散性好，载药量高。该天然活性药物-多糖靶向复合物可用于注射、口服、外用或粘膜给药。
[0034]所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的合成以及胶束的具体制备方法如下:
[0035]一、天然活性药物-多糖偶联物的合成
[0036](I)天然活性药物的结构中含有羧基的
[0037]①工艺1:天然活`性药物溶于适当的有机溶剂，以二环己基碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺为活化剂，控制反应I条件至反应完全，抽滤，滤液用适当溶剂I沉淀，抽滤得沉淀物，真空干燥，得天然活性药物的活性中间酯；将天然活性药物的中间酯与二胺类连接臂按适当摩尔比例溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，将亚烷基二胺缓慢滴加到天然活性药物的活性中间酯的溶液中，控制反应2至完全，用适当溶剂2沉淀，沉淀物分别进行酸洗，水洗，抽滤得沉淀物，真空干燥，得氨基化的天然活性药物。
[0038]工艺II:A.部分萜类物质用二氯甲烷溶解，一定温度下逐步滴入溶解有氧化剂的溶液中，室温搅拌一定时间。反应液经过滤、洗涤、水洗、干燥、过滤、浓缩后，硅胶柱层析洗脱、浓缩，得固体。
[0039]B.将反应A得到的固体和盐酸羟胺溶解于吡啶中，一定温度下回流一定时间。待反应液冷却至室温后，蒸馏水洗涤、过滤、水洗、干燥，得固体。
[0040]C.将反应B得到的固体与氰基硼氢化钠和乙酸钠，溶解于甲醇中，氮气保护下反应。冰浴条件下，缓慢滴加三氯化钛溶液，室温搅拌一定时间。将所得的浑浊液，加入适量的蒸馏水，旋去甲醇，调节溶液PH至中性，用二氯甲烷萃取，有机层水洗、干燥、过滤、滤液浓缩。用甲醇、二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，得固体，即氨基化的天然活性药物。
[0041]合成路线如下:
[0042]
【权利要求】
1.一种天然活性药物-多糖靶向复合物，其特征在于该天然活性药物-多糖靶向复合物是通过下列方法制备得到的:将具有抗肿瘤活性的天然活性药物通过化学偶联的方法接枝到多糖的骨架上，与具有靶向传递能力的配体一二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺(dspe-peg-aa)物理混合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物。
2.根据权利要求1所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其特征在于:所述的天然活性药物选自萜类物质熊果酸、甘草次酸、齐墩果酸和雷公藤甲素，酚类物质和厚朴酚和姜黄素，黄酮类物质藤黄酸和黄芩素，以及葸醌类物质大黄酸和白藜芦醇；所述的多糖选自低分子量肝素、脱硫酸化肝素、未分级肝素、透明质酸、海藻酸、软骨素、多硫酸化软骨素、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、季铵化羧甲基壳聚糖、N-辛基-O，N-羧甲基壳聚糖、羧甲基葡聚糖或羧甲基香菇多糖。
3.根据权利要求1所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其特征在于该天然活性药物-多糖靶向复合物的制备包括如下步骤: (1)天然活性药物的结构中含有羧基的 ①工艺1:天然活性药物溶于适当的有机溶剂，以二环己基碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺为活化剂，控制反应I条件至反应完全，抽滤，滤液用适当溶剂I沉淀，抽滤得沉淀物，真空干燥，得天然活性药物的活性中间酯；将天然活性药物的中间酯与二胺类连接臂按适当摩尔比例溶于N，N-二甲基甲酰胺中，将二胺类连接臂缓慢滴加到天然活性药物的活性中间酯的溶液中，控制反应2至完全，用适当溶剂2沉淀，沉淀物分别进行酸洗，水洗，抽滤得沉淀物，真空干燥，得氨基化的天然活性药物； 工艺II:A.部分萜类物质用二氯甲烷溶解，一定温度下逐步滴入溶解有氧化剂的溶液中，室温搅拌一定时间。反应液经过滤，洗涤 ，水洗，干燥，过滤，浓缩后，硅胶柱层析洗脱，浓缩，得固体； B.将反应A得到的白色固体和盐酸羟胺溶解于吡啶中，一定温度下回流一定时间。待反应液冷却至室温后，蒸馏水洗涤，过滤，水洗，干燥，得固体； C.将反应B得到的固体与氰基硼氢化钠和乙酸钠，溶解于甲醇中，氮气保护下反应。冰浴条件下，缓慢滴加三氯化钛溶液，室温搅拌一定时间。将所得的浑浊液，加入适量的蒸馏水，旋去甲醇，调节溶液PH至中性，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，干燥，过滤，滤液浓缩，用甲醇、二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，得固体，即氨基化的天然活性药物； ②将多糖分子溶于反应溶剂，在氮气保护下，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺为活化剂，加入氨基化的天然活性药物，控制反应至反应完全，反应结束后，用适当溶剂沉淀，过滤得到沉淀物，复溶，超声，透析，冷冻干燥，即得天然活性药物-多糖偶联物； ③工艺1:将天然活性药物-多糖偶联物与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，DSPE-PEG-AA与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，将DSPE-PEG-AA溶液缓慢滴加入天然活性药物-多糖偶联物溶液中，室温搅拌反应一定时间，得到天然活性药物-多糖靶向复合物； 工艺I1:将天然活性药物-多糖偶联物与DSPE-PEG-AA按1: 50~50:1比例混合，用蒸馏水溶解，室温搅拌一定时间，得到天然活性药物-多糖靶向复合物； (2)天然活性药物的结构中不含有羧基的 ①将多糖溶于反应溶剂中，以4- 二甲氨基吡啶为催化剂，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺为脱水剂，在氮气保护下，将天然多糖上的羧基活化；将天然活性药物溶于适当的溶剂，缓慢滴加到多糖溶液中，控制反应至完全，待反应结束，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，复溶，超声，透析，冷冻干燥，即得天然活性药物-多糖偶联物； ②工艺1:将天然活性药物-多糖两亲性偶联物与水按重量比为3~50: 1000的比例溶解，DSPE-PEG-AA与水按重量比为I~50: 1000的比例溶解，将DSPE-PEG-AA溶液滴缓慢滴加入天然活性药物-天然多糖两亲性偶联物溶液中，室温搅拌反应一定时间，得到天然活性药物-多糖靶向复合物； 工艺I1:将天然活性药物-多糖偶联物与DSPE-PEG-AA按1: 50~50:1比例混合，用蒸馏水溶解，室温搅拌一定时间，得到天然活性药物-多糖靶向复合物。
4.根据权利要求3所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备，其中反应(I)的步骤①中的工艺I的特征在于: 所述的适当的有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或四氢呋喃与N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃与二甲基亚砜的混合物； 所述的控制反应I条件为氮气保护下，冰浴反应0.2~2h，升至室温，反应6~72h ； 所述的沉淀溶剂I为正己烷； 所述的二胺类连接臂选自对苯二胺、胱胺或碳原子数为2~12的亚烷基二胺； 所述的天然活性药物的中间酯与亚烷基二胺按适当摩尔比例为5: I~80: I ； 所述的控制反应2条件为反应滴速在每滴间隔2~30秒；反应温度为0~40°C;二胺类滴加完之后，再反应3~12h ·; 所述的沉淀溶剂2为饱和氯化钠； 所述的酸洗溶剂为lmol / L稀HCl，水洗溶剂为超纯水或蒸馏水。
5.根据权利要求3所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备，其中反应(I)的步骤①中的工艺II的特征在于: 所述的部分萜类物质包括熊果酸、齐墩果酸和甘草次酸； 所述的反应A中，氧化反应的氧化剂为氯铬酸吡啶，溶剂为二氯甲烷，或者氧化反应的氧化剂为琼斯试剂，溶剂为二氯甲烷-丙酮；所述的温度控制为-10~30°C;所述的室温搅拌时间为0.5~IOh ； 所述的反应B中，温度控制为80~150°C ;所述的回流时间为2~24h ; 所述的反应C中，室温搅拌时间为2~36h。
6.根据权利要求3所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备，其中反应(I)的步骤②和步骤③的特征在于: 所述的步骤②中，反应溶剂选自为水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或者甲酰胺与四氢呋喃、或者甲酰胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；所述的控制反应为先加入1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺活化剂反应0.2~2h后，再加入氨基化的天然活性药物，室温反应6~72h ;所述的沉淀溶剂为冰丙酮、冰乙醚、冰乙醇或冰乙酸乙酯；所述的透析时间为0.5~3d ; 所述的步骤③的工艺I和工艺II中，室温搅拌反应时间均为10~60min ；
7.根据权利要求3所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备，其中反应(2)中的特征在于:所述的步骤①中，反应溶剂为甲酰胺、或者甲酰胺与四氢呋喃、或者甲酰胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；所述的多糖、催化剂、脱水剂的摩尔比为1: 0.2~0.5: 3~20;所述的溶解天然活性药物的适当溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或四氢呋喃与N，N- 二甲基甲酰胺、或四氢呋喃与二甲基亚砜的混合物；所述的控制反应为按上述摩尔比加入催化剂和活化剂，反应0.2~2h后，加入天然活性药物，控制反应滴速为每滴间隔2~30秒，滴加完后再室温反应6~72h ;所述的适当沉淀溶剂为冰丙酮、冰乙醚、冰乙醇或冰乙酸乙酯；所述的透析时间为0.5~3d ; 所述的步骤②的工艺I和工艺II中，室温搅拌一定时间为10~60min，优选为45min。
8.权利要求1所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其特征在于其可以单独用作制备高分子药物，或者用作制备包载疏水性药学活性或药理活性分子的药物；所制备的高分子药物或包载疏水性药学活性或药理活性分子的药物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、贴剂、搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂或鼻用制剂。
9.根据权利要求8所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的应用，其特征在于所述的药学活性或药理活性分子选自:紫杉烷类、喜树碱类、长春新碱类、葸醌类、鬼白毒素类、阿霉素类或维A酸类抗肿瘤药物。
10.根据权利要求9的要求，其特征在于天然活性药物-多糖靶向复合物制备载药纳米胶束的方法包括如下步骤:天然活性药物-多糖与水按重量比为3~50: 1000的比例溶解，得到天然活性药物-多糖纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的抗肿瘤药物用药学上可接受的溶剂溶解，与所述的天然活性药物-多糖纳米胶束混合后，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂小分子得到粒径为10~1000nm的纳米胶束,得到的纳米胶束可直接应用，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体制剂复溶后再利用。
【文档编号】C08B37/02GK103705940SQ201310742883
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月30日 优先权日:2013年12月30日
【发明者】姚静, 李园珂, 周建平 申请人:中国药科大学