专利名称：一种cns药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在cns药物脑靶向前药中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种CNS药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在CNS药物脑靶向前药中的用途。
背景技术：
中枢神经系统(Central Neurous System, CNS)疾病,如脑血管病(脑中风)、脑肿瘤、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)等是威胁人类健康的一大类疾病。许多CNS疾病药物的疗效都受到血脑屏障(Blood Brain Barrier, BBB)的影响，BBB是一个介于血液和脑脊液之间的通透性较低的有选择性通过能力的动态界面，它限制和控制亲水性、大分子药物进入脑组织，即只有分子量低于600的亲脂性小分子药物才易透过BBB ;同时脑微血管内皮细胞膜上存在的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),其结构与肿瘤细胞的P-gp类似，具有ATP依赖性的药物外排泵的功能。P-gp的高表达、多特异性以及高转运能力不足以使损伤脑区获得有效的药物浓度。因此，实现CNS药物脑靶向性就成为其疗效提高的关键。在实现脑靶向给药的策略中，前体药物具有制备方法简便、靶向机理明确、载体选择范围广的特点，被认为是很有前途的脑祀向方法。穿透BBB是实现脑靶向修饰的前提条件。P-gp作为BBB的“看门人”，对于药物通过BBB转运具有重要意义。加入P-gp抑制剂维拉帕米(Verapamil, Ver)预处理能提高丹参素在正常大鼠脑组织的浓度及脑血浓度，而保持血浆浓度不变(Evidence-basedComplementary and Alternative Medicine2011, 1-5)。现代研究表明，冰片(龙脑)是一小分子脂溶性单萜类物质，口服后能迅速透过BBB，服用5分钟后即 可在脑组织中检测到，并且在脑内以较高浓度蓄积。此外，冰片还能促进多种CNS药物通过BBB,如:冰片可增加川弯嗪(Intenational Journal ofPharmaceutics, 2007，337:74-79)、阿魏酸(中草药，2008，39(4):551-556)、丹皮酚(浙江大学2005年陈群硕士论文)、丹参素(药物分析杂志，2008，28(10): 1612-1615)、天麻素(Journal of Drug Targeting2008, 16 (2): 178-184)在脑组织的浓度。事实上,冰片对P-gp的活性也有明显的抑制作用，如:冰片能抑制P-gp对长春新碱(抗肿瘤药)、木通皂苷D的外排作用，提高其细胞内浓度(Archives of Pharmacal Research2011, 34 (7): 1161-1170 ;中药新药与临床药理学，2003，14(2):96-99)。另有报道显示冰片与其它药物竞争与P_gp结合，从而使药物在脑内浓度蓄积(天津中医药，2006, 23 (3): 261-262)。
发明内容
本发明旨在提供一种CNS药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在CNS药物脑靶向前药中的用途，所要解决的技术问题是遴选合适的CNS药物的载体与CNS药物组合形成CNS药物前药，使其具有较优的脑靶向性，并且具有长效性和低毒性。本发明解决技术问题采用如下技术方案:
本发明CNS药物的脑靶向前药，其结构由如下通式⑴表示:
权利要求
1.一种CNS药物的脑靶向前药，其特征在于其结构由如下通式(I)表示:
2.—种权利要求1所述的CNS药物的脑靶向前药的制备方法，通过酸催化方法制备，其特征在于: 将冰片、Drug及对甲苯磺酸按摩尔比1:1-1.5:0.1-0.15的比例加入甲苯中，回流反应6-12小时，柱层析分离纯化即得目标产物(I)； 所述Drug选自丹参素、阿魏酸或咖啡酸。
3.—种权利要求1所述的CNS药物的脑靶向前药的制备方法，通过酰氯化方法制备，其特征在于: 首先将Drug、SOCl2及催化剂N，N' -二甲基甲酰胺按摩尔比1:1.5-2.0:0.1的比例加入甲苯中，在60-90°C下搅拌3-5小时，减压浓缩得到酰氯；将吡啶或三乙胺、所述酰氯和冰片按摩尔比1-1.5:1-1.5:1的比例加入二氯甲烷中，室温下反应3-5小时，柱层析分离纯化即得目标产物⑴； 所述Drug选自乙酰水杨酸、烟酸或布洛芬。
4.一种CNS药物的脑靶向前药，其特征在于其结构由如下通式(II)表示:
5.一种权利要求4所述的CNS药物的脑靶向前药的制备方法，包括单酯化反应、酰胺化反应和后处理各单元过程，其特征在于: 所述单酯化反应是将冰片、酸酐及N，N' -二甲基甲酰胺按摩尔比1:1.5-2:0.1的比例加入有机溶剂中，回流反应6-10小时，经水洗、干燥、浓缩得中间体A ; 所述酸酐结构通式为:
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于: 单酯化反应中所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N, N' - 二甲基甲酰胺或二氯甲烷。酰胺化反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N，N' - 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。
7.—种权利要求4所述的CNS药物的脑靶向前药的制备方法，包括与酸酐的反应、酯化反应和后处理各单元过程，其特征在于: 所述与酸酐的反应是将Drug、酸酐及吡啶按摩尔比1:1.5-2.0:0.1的比例混合于有机溶剂中，回流反应6-10小时，经水洗、干燥、浓缩得中间体B ； 所述酸酐结构通式为:
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于: 与酸酐的反应中所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N，N' -二甲基甲酰胺或二氯甲烧。
酯化反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N，N' - 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。
9.一种冰片的用途，其特征在于: 冰片在CNS药物脑靶向前药中作为BBB促透载体的应用； 所述CNS药物选自丹参素、阿魏酸、咖啡酸、乙酰水杨酸、烟酸、布洛芬、美金刚、L-多巴、他克林或丹皮酚。
10.一种冰片的用途，其特征在于: 冰片在CNS药物脑靶向前药中作为p-gp抑制载体的应用； 所述CNS药物选自丹参素、阿魏酸、咖啡酸、乙酰水杨酸、烟酸、布洛芬、美金刚、L-多巴、他克林或丹皮酚。
全文摘要
本发明公开了一种CNS药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在CNS药物脑靶向前药中的用途，其中CNS药物的脑靶向前药的结构由如下通式(I)和通式(II)表示(I) (II)本发明CNS药物的脑靶向前药能显著提高B部分药物在脑组织浓度或延长其脑部作用时间或提高脑部作用效果，同时降低药物在外周器官的分布而减少药物的毒副作用。另外冰片可作为血脑屏障促透和P-糖蛋白抑制载体在中枢神经系统疾病药物脑靶向前药设计中使用。
文档编号C07C233/06GK103232347SQ20131012588
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者惠爱玲, 潘见, 朱世璟, 金日生 申请人:合肥工业大学