马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物及其制备 方法与应用。
【背景技术】
[0002] 泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯（PEO)和聚氧丙烯（PPO)组成的I3EO-PPO-PEO非 离子型三嵌段共聚物，其结构式为：H0- (CH2CH2O) y- (CHCH3CH2O) x- (CH2CH2O) y-H，商品名为 Pluronic、LutrolF(BASF，Germany)及Poloxamer(ICI)，中文译名为普流罗尼克或泊洛沙 姆。泊洛沙姆系列有30多种不同高聚物，均具有疏水性的聚氧丙烯嵌段和亲水性的聚氧乙 烯嵌段，因而具有表面活性，可以吸附在疏水表面，也可形成胶束。
[0003] 泊洛沙姆无生理活性、无溶血性、对皮肤无刺激性、毒性小，作为药用辅料可充当 乳化剂、增溶剂、吸收促进剂、缓释材料等，应用到溶液剂、乳剂、栓剂、软膏、注射剂以及脂 质体等新型给药系统中。
[0004] 因泊洛沙姆具有广泛应用的前景，又因泊洛沙姆末端羟基的活性基团，泊洛沙姆 的修饰衍生化研宄一直受到人们关注，如利用羟基末端和难溶性羧酸类药物共价偶联，增 加难溶性药物的应用前景；又如将泊洛沙姆末端氨基化和肝素等糖胺聚糖成分结合，作为 抗凝血药物载体或生长因子缓控释载体。
[0005] 高分子聚合物的链的末端引入马来酰亚胺基可以扩大高分子聚合物的应用范围， 例如马来酰化端基聚乙二醇即是将马来酰亚胺基引入到链的两端，而马来酰亚胺和巯基的 偶合是蛋白和多肽偶联中的一个非常有用的反应，可以被用作聚合物试剂来选择性诱捕巯 基的多肽，以马来酰亚胺化材料为连接技术，在医药、生物及化工领域有重要意义。目前，国 际上尚未有关末端马来酰基化的泊洛沙姆两亲性聚合物这一结构分子的研宄。
【发明内容】
[0006] 发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种马来酰亚胺化泊洛 沙姆共聚物及其制备方法与应用，将泊洛沙姆聚合物的羟基末端进行马来酰亚胺衍生化， 增强其疏水性和表面活性等性质。
[0007] 本发明采取如下技术方案：
[0008] 一种马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物，由泊洛沙姆共聚物的两末端或单末端经马来 酰亚胺衍生化而制成，所述泊洛沙姆共聚物是由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段形 成的具有羟基末端的共聚物。
[0009] 进一步的，在本发明中，马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物具有马来酰亚胺末端，结构 式为：
【主权项】
1. 一种马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物，其特征在于：由泊洛沙姆共聚物的两末端或单 末端经马来酰亚胺衍生化而制成，所述泊洛沙姆共聚物是由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙 烯三嵌段形成的具有羟基末端的共聚物。
2. 根据权利要求1所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物，其特征在于：具有马来酰亚 胺末端，结构式为：
或
所述泊洛沙姆共聚物结构通式为： H0-(CH2CH20)y-(CHCH3CH20)x_(CH2CH20)y-H，其中，x和y表示相应嵌段的聚合度，x= 25 ? 30,y= 75 ?85。
3. 根据权利要求1至2任一所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物的制备方法，其特征 在于：包括以下步骤： 1) 将所述泊洛沙姆的羟基末端进行氨基衍生化，得到具有氨基化末端的氨基化泊洛沙 姆共聚物； 2) 所述氨基化泊洛沙姆共聚物与马来酸酐混合反应，氨基化末端经马来酰亚胺衍生 化，得到具有马来酰亚胺末端的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物。
4. 根据权利要求3所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物的制备方法，其特征在于：所 述泊洛沙姆的羟基末端与乙二胺反应进行氨基衍生化。
5. 根据权利要求4所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物的制备方法，其特征在于：具 体反应过程为：
6.根据权利要求4所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物的制备方法，其特征在于：具 体操作过程包括： a)将对甲磺酰氯或磺酰氯溶于二氯甲烷中，慢慢滴加到含有三乙醇胺的泊洛沙姆和二 氯甲烷混合溶液中，冰水浴反应2?10时，然后将含有乙二胺的二氯甲烷溶液缓慢滴加至 反应物中，反应持续6?24小时，反应物通过冷乙醚沉淀，再经二氯甲烷溶解和冷乙醚沉 淀，收集后进行真空干燥，即得氨基化泊洛沙姆共聚物； b) 称取所述氨基化泊洛沙姆共聚物和马来酸酐，一同溶于冰醋酸中，常温反应12h，反 应液用乙醚沉淀后得白色沉淀，真空干燥，得中间产物； c) 将所述中间产物溶于乙酸酐，反应液中加入乙酸钠，在90°C下加热，将反应液用二 氯甲烷清洗，收集有机相，再使用冷乙醚沉淀；将得到的沉淀物溶于氯化钠水溶液，调节pH 到4. 0?7. 5,再用二氯甲烷清洗，收集有机相，冷乙醚沉淀；抽滤并真空干燥，即得具有马 来酰亚胺末端的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物。
7. 权利要求1至2任一所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物在制备共价连接氨基酸、 多肽、蛋白类生物活性分子中的应用。
8. 权利要求1至2任一所述的马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物在生物医药材料、分离与 分析检测材料和疏水物质的表面改性中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物，由泊洛沙姆共聚物的两末端或单末端经马来酰亚胺衍生化而制成，具有马来酰亚胺末端；泊洛沙姆的羟基末端进行氨基衍生化，得到具有氨基化末端的氨基化泊洛沙姆共聚物，再与马来酸酐混合反应，氨基化末端经马来酰亚胺衍生化制得马来酰亚胺化泊洛沙姆共聚物。本发明扩大了泊洛沙姆分子的应用范围，可作为连接材料吸附或嵌入疏水表面或内部，利用具有活性的马来酰基末端进行另一物质的连接，还可与巯基化生物大分子共价结合，达到活性分子纳米化的目的；应用于疏水物质的表面改性。泊洛沙姆共聚物的末端马来酰亚胺化有利于增加泊洛沙姆在医药、生物、化工等领域的应用。
【IPC分类】C08G65-00
【公开号】CN104558581
【申请号】CN201510015501
【发明人】顾宁, 田吉来, 丁琪, 郭振超, 丁晨静
【申请人】东南大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月12日