专利名称：克林沙星衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及一类克林沙星新型衍生物，还涉及该类衍生物的制备方法及其在制药领域中的用途。
背景技术：
克林沙星(Clinafloxacin，CF)，化学名为7_(3_氨基_1_吡咯烷基)_1_环丙基-6-氟-8-氯-1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构式如式A所示)，是美国沃纳-兰博(Warner-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药,在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高·活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性差等问题。发明人在前期研究工作中发现，克林沙星氨基衍生物(结构式如式B所示，中国专利申请201010523646X)在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、水中的溶解性较克林沙星明显增大，同时部分衍生物几乎无明显急性毒性和光毒性。因此，如何通过简易的结构改造，使克林沙星的衍生物既保持克林沙星的优秀广谱抗菌活性、又同时降低毒性并提高溶解性，是值得研究的课题。
权利要求
1.式I所示的氯甲酰化克林沙星
2.权利要求1所述的式I所示的氯甲酰化克林沙星的制备方法，其特征在于，向反应器中加入克林沙星和氯仿，搅拌均匀后，滴加固体光气即二(三氯甲基)碳酸酯的氯仿溶液，滴加完毕后，冰浴搅拌反应7小时，再滴加三乙胺，滴加完毕后，室温搅拌反应，即生成式I所示的氯甲酰化克林沙星；化学反应式如下
3.权利要求1所述的式I所示的氯甲酰化克林沙星在制备抗菌药物中的用途。
4.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐
5.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述饱和脂肪胺基为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、(R) _1_乙基_2_轻基乙胺基、2_轻基乙胺基、N-甲基-N-(2_轻乙基)胺基、N, N-二(2-轻乙基)胺基、环丙基胺基、环戊基胺基或环己基胺基。
6.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和环胺基为吡咯烷基或哌啶基。
7.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基或哌嗪基，所述哌嗪基的其中I个氮原子上可以有C1-C4烷基或烷氧羰基类氨基保护基取代，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。
8.根据权利要求7所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羟乙基)哌嗪基或4-(叔丁氧羰基)哌嗪基。
9.权利要求4-8任一项所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，向反应器中加入氯仿、式III所示的胺和碳酸钾，搅拌O. 5小时后，加入式I所示的氯甲酰化克林沙星，控温15-35°C搅拌反应，即生成式II所示的克林沙星脲类衍生物；化学反应式如下
10.权利要求4-8任一项所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐在制备抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了式I所示的氯甲酰化克林沙星(中间体)和式II所示的克林沙星脲类衍生物(终产物)，这些化合物在多种常用溶剂中的溶解度均较克林沙星明显增大；式I所示化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近，对大肠杆菌的抑菌活性强于克林沙星；式II所示化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性较强，其中部分化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近；本发明还提供了这些化合物的制备方法，操作简便、条件温和、产物后处理简单、收率高；这些化合物可用于制备抗菌药物，在治疗细菌感染方面具有潜在的应用前景。
文档编号A61P31/04GK102993170SQ20121048341
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者杨大成, 杨艳, 徐兴然, 范莉, 陈力, 任正红 申请人:西南大学