专利名称：一种硫酸羟氯喹片的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可降低吸湿性的硫酸羟氯喹原料药的处理工艺，基于该处理工艺的硫酸羟氯喹片的制备方法以及由该制备方法制备的硫酸羟氯喹片。
背景技术：
自1894年奎宁首次被用于治疗红斑狼疮皮损，抗疟药用于治疗风湿性疾病已有一百多年的历史。20世纪50年代，抗疟药开始广泛用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。羟氯喹属于4-氨基喹啉类抗疟药，因其良好的安全性、可靠的疗效，以及其与免疫抑制剂、糖皮质激素等合用具有协同作用、可降低后者的不良反应等优点，使其在临床风湿病领域得到了越来越广泛的应用。硫酸羟氯喹为羟氯喹的硫酸盐，硫酸羟氯喹片是目前治疗类风湿关节炎和红斑狼疮的基本药物，患者均需长期用药，药品使用量较大。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在风湿病领域的临床应用越来越广泛，20世纪90年代以后，90%以上风湿病的临床治疗均选用硫酸羟氯喹。硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，吸湿性极强。在湿度为75%的高湿环境下放置24小时，增重高达20%。硫酸羟氯喹吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫酸对金属设备有极强的腐蚀性，正是由于硫酸羟氯喹的这种高吸湿性和解离性，给其片剂的工业化生产及贮存都带来了极大的困难。目前，国内生产的硫酸羟氯喹片剂吸湿性较强，不利于药物的贮存，而且对其质量的稳定性也会有一定的影响。因此，降低硫酸羟氯喹的吸湿性，对其制剂的工业化生产及其稳定性和溶出度的提闻都有重大意义。
发明内容
针对上述硫酸羟氯喹的强吸湿性问题，本发明提供了一种可降低吸湿性的硫酸羟氯喹原料药的处理工艺，基于该处理工艺的硫酸羟氯喹片的制备方法以及由该制备方法制备的硫酸羟氯喹片。具体地，本发明提供了一种可降低吸湿性的硫酸羟氯喹原料药的处理工艺，该处理工艺为，以无水乙醇为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，并进行干燥处理。上述处理工艺中，所述湿法制粒所制备颗粒的粒径范围为40 80目；所述干燥温度为45 75°C。本发明所述硫酸羟氯喹原料药的处理工艺，可明显降低硫酸羟氯喹原料药的吸湿性；经该处理工艺处理后，硫酸羟氯喹原料药在温度25°C、相对湿度75%条件下放置10天的平均增重由20. 7%降为O. 34%ο本发明的另一个目的在于提供一种硫酸羟氯喹片的制备方法，包括如下步骤(I)按照上述硫酸羟氯喹原料药处理工艺制得硫酸羟氯喹颗粒；(2)步骤(I)所得硫酸羟氯喹颗粒按常规片剂制备工艺制得硫酸羟氯喹片。
上述硫酸羟氯喹片的制备方法，其具体步骤如下( I)以无水乙醇为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，并进行干燥，整粒后备用;(2)将步骤(I)所得硫酸羟氯喹颗粒过筛后与填充剂、崩解剂混合均匀；(3)将固体粘合剂用体积比为75% 100%的乙醇水溶液溶解后，加入步骤(2)所得混合物料中制备软材，并进行过筛制粒，所得湿颗粒进行干燥后得干颗粒；(4)将步骤(3)所得干颗粒过筛整粒，加入润滑剂和增溶剂混合，压片后即得硫酸羟氯喹片。作为优选，步骤(I)所制备硫酸羟氯喹颗粒的粒径范围为40 80目，步骤(2)所述筛为80目筛。 作为优选，步骤(I)所述干燥温度为45 75°C。上述制备方法中，所述填充剂为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的任意一种或几种。所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种。所述固体粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或淀粉中的任意一种或几种。所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或微粉硅胶中的任意一种或几种。所述增溶剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的任意一种或几种。上述制备方法，还包括将所得硫酸羟氯喹片使用包衣材料进行包衣的步骤。优选地，所述包衣材料为欧巴代。所述包衣溶剂为体积比为75% 90%的乙醇水溶液。经上述包衣步骤后，所述硫酸羟氯喹片增重1% 10%，优选增重3%。本发明还提供了一种由上述制备方法制备的硫酸羟氯喹片，以重量计，所述硫酸羟氯喹片的组成为硫酸羟氯喹55% 70%，填充剂15% 30%，固体粘合剂O. 1% 10%，崩解剂O. 1% 10%,润滑剂O. 1% 3%，增溶剂O. 1% 5% ;上述各组份的重量百分比之和为
100% ο本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法，有效避免了传统制备工艺中由于硫酸羟氯喹的强吸湿性带来的一系列问题，如制粒过程中软材与转浆发生粘连、压片时出现粘冲、硫酸羟氯喹遇水解离生成硫酸从而腐蚀金属设备等；所制备硫酸羟氯喹片吸湿性小、稳定性好、溶出度高；另外，其制备工艺简单，重现性好，具有良好的商业前景。
图I为硫酸羟氯喹片在大鼠体内的血药浓度-时间曲线。
具体实施例方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例I硫酸羟氯喹原料药的处理工艺取硫酸羟氯喹原料药，用无水乙醇作为润湿剂制粒，于45°C条件烘干，整粒，使粒径范围为40 80目，即得经处理的硫酸羟氯喹原料药。实施例2硫酸羟氯喹原料药的处理工艺取硫酸羟氯喹原料药，用无水乙醇作为润湿剂制粒，于60°C条件烘干，整粒，使粒径范围为40 80目，即得经处理的硫酸羟氯喹原料药。实施例3硫酸羟氯喹原料药的处理工艺取硫酸羟氯喹原料药，用无水乙醇作为润湿剂制粒，于75°C条件烘干，整粒，使粒径范围为40 80目，即得经处理的硫酸羟氯喹原料药。 实施例4硫酸羟氯喹片的制备片芯处方(10万片)
组分重量片芯中各组分
___重量百分含量
_硫酸羟氯+__20kg__60%_
淀粉IOkg30%羧甲基淀粉钠__0.670kg 2%_
粘合剂I羧...甲基纤维素|kg__3%_
_I 75% 乙醇(v/v'")7.800kg__
滑石粉__Ikg3%
十二燒基硫酸枘0.670kg I 2%_包衣液处方
欧巴代(胃溶型) [Tki 75% 乙醇(v/v)8. 600kg制备工艺I、将实施例I处理过的硫酸羟氯喹原料药过60目筛，辅料过80目筛，备用；2、取处方量的上述硫酸羟氯喹、淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀；3、将上述羧甲基纤维素钠的75%乙醇溶液加入上述混匀的物料中制软材，过18目筛，制成湿颗粒；4、将湿颗粒置于干燥箱中，50 60°C鼓风干燥，烘干；5、将干颗粒过20目筛整粒，加入处方量滑石粉和十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片即得片芯；6、使用上述处方的包衣液对硫酸羟氯喹片芯进行包衣，包衣后增重约为3%，包衣后干燥即得硫酸羟氯喹片剂。
实施例5硫酸羟氯喹片的制备
片芯处方(10万片)
权利要求
1.一种可降低吸湿性的硫酸羟氯喹原料药的处理工艺，其特征在于，以无水乙醇为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，并进行干燥处理。
2.如权利要求I所述的处理工艺，其特征在于，所述湿法制粒所制备颗粒的粒径范围为40 80目。
3.如权利要求I所述的处理工艺，其特征在于，所述干燥温度为45 75°C。
4.一种硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)按照权利要求I所述处理工艺制得硫酸羟氯喹颗粒； (2)步骤(I)所得硫酸羟氯喹颗粒按常规片剂制备工艺制得硫酸羟氯喹片。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下 (1)以无水乙醇为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，并进行干燥，整粒后备用； (2)将步骤(I)所得硫酸羟氯喹颗粒过筛后与填充剂、崩解剂混合均匀； (3)将固体粘合剂用体积比为75% 100%的乙醇水溶液溶解后，加入步骤(2)所得混合物料中制备软材，并进行过筛制粒，所得湿颗粒进行干燥后得干颗粒； (4)将步骤(3)所得干颗粒过筛整粒，加入润滑剂和增溶剂混合，压片后即得硫酸羟氯喹片。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)所制备硫酸羟氯喹颗粒的粒径范围为40 80目，步骤(2)所述筛为80目筛。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述干燥温度为45 75°C。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的任意一种或几种。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述固体粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或淀粉中的任意一种或几种。
11.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或微粉硅胶中的任意一种或几种。
12.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的任意一种或几种。
13.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括将所得硫酸羟氯喹片使用包衣材料进行包衣的步骤。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述包衣材料为欧巴代。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述包衣溶剂为体积比为75% 90%的乙醇水溶液。
16.如权利要求5所述制备方法制备的硫酸羟氯喹片，其特征在于，以重量计，所述硫酸羟氯喹片的组成为硫酸羟氯喹55% 70%，填充剂15% 30%，固体粘合剂O. 1% 10%，崩解剂O. 1% 10%,润滑剂O. 1% 3%，增溶剂O. 1% 5% ;上述各组份的重量百分比之和为 100%ο
全文摘要
本发明公开了一种硫酸羟氯喹原料药的处理工艺。该处理工艺为，以无水乙醇为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，并进行干燥处理。经该处理工艺处理后的硫酸羟氯喹吸湿性明显降低。本发明还公开了使用上述处理工艺得到的硫酸羟氯喹制备硫酸羟氯喹片的方法；该方法操作简单，很好的解决了在制粒、压片过程中与设备的适应性，提高了工艺的重现性和质量的稳定性，具有良好的商业前景。
文档编号A61P19/04GK102920674SQ201210486669
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月26日 优先权日2012年11月26日
发明者谢斌, 任霞, 罗甘树 申请人:湖北舒邦药业有限公司