专利名称：一种调节肝再生的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种调节肝再生的药物及其制备方法。
背景技术：
在现有的慢性肝病(病毒性肝炎占大多数)治疗的研究中，关于病毒因素的较多，例如病毒载量、病毒基因型、病毒变异及耐药等与预后的关系。但对于宿主因素(遗传、年龄、性别、免疫状态、肝再生状态、行为习惯、心理因素、工作情况、饮食生活、药源性肝损伤、环境因素，等)的研究却很少。中医药对肝炎病毒(HBV、HCV，等)的直接作用不及现在的西药抗病毒药，但中医药通过干预某些宿主因素(调节免疫、调控肝再生，等)阻止或延缓病程进展，促进康复，是其优势所在，研究其作用及机制具有重要的科学意义和临床价值。病毒是导致病毒性肝炎的病因，没有病毒就没有病毒性肝炎，只要消灭了病毒这一致病因素，病毒性肝炎就能痊愈。但遗憾的是，目前而言，人类尚未找到真正意义上“清除”慢性肝炎患者体内病毒的药物，故慢性病毒性肝炎尚缺乏“根治”疗法。更重要的是，在慢性病毒性肝炎病程进展中，病毒并不是疾病发生发展的唯一因素，即病毒不能完全决定慢性病毒性肝炎的病程进展和转归，缩主因素(机体对病毒的反应机制)是决定慢性肝炎病程进展和转归的“内因”。肝再生是决定肝脏病发生发展的重要宿主因素，中医药调控肝再生是其影响宿主因素防治慢性肝病发生发展的重要机制。肝脏具有独特惊人的再生修复机制，它是机体对肝损伤后的组织修复与代偿性增生反应，表现为肝实质细胞、间质细胞及细胞外基质的增生。在急慢性肝病的发生发展过程中，肝再生与肝损伤在体内外多种因素的作用下保持动态平衡，是维持肝功能正常和影响预后的关键机制。然而，在慢性肝病病程进展中，其肝再生过程受到干扰，处于肝再生失调的紊乱状态，使受损的肝脏无法正常再生修复。肝再生失调与肝衰竭、肝硬化和肝癌的 发生发展密不可分。肝再生是肝衰竭患者存活的生机所在，若在有效的时间内，坏死的肝细胞得以正常再生，则患者存活；若不能及时获得足够的肝再生，则患者必至肝衰而亡。尽管肝硬化的病因多样，其发病机制各不相同，但都涉及肝细胞坏死、结节性再生和结缔组织增生这3个相互联系的病理过程。尽管肝细胞癌(HCC)的发病机制目前并不明确，但目前认为病毒性肝炎的慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素。调控肝再生是治疗急慢性肝病的关键环节，谁能真正调控肝再生，谁就能有效治疗大多数急慢性肝病。中医药广泛用于急慢性肝病的治疗，其作用机制可能是多途径、多层次、多系统、多靶点、多时限地调控肝再生过程，可能是中医药治疗急慢性肝病的“优势环节”之一。肝再生机制极其复杂，近些年来，国内外有关肝损伤的肝再生修复机制研究进展较快，但西医药尚缺乏调控肝再生的有效具体手段。中医药广泛应用于急慢性肝病的治疗，除已知的作用机制(抗病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、调节免疫)外，其未知的值得全面系统深入研究的作用机制有可能是多靶点、多环节、多途径、多时限地调控肝再生过程，此为新的作用靶点和机制。
中医治疗慢性乙型肝炎的优势在于注重肝脏本身强大的代谢、代偿与再生修复功能，注重人体自然的防御能力，用天然的、低毒低害的动植物类药物，对人体进行动态的整体调节，强调人体内环境的动态平衡以及人体与外环境之间的动态平衡。中医药通过发挥绿色天然中药复方的多重、综合、双向调节的整体效应，调动人体的自然防御能力、调节免疫、增强抵抗力，改变病毒的生态环境，间接消除病毒；减少肝损伤，调控肝再生，恢复肝功能，防止肝衰竭、肝硬化和肝癌的发生与发展，达到治本的目的，是一个因势利导、生态的治疗过程。这就是中医治病(证)的特色和优势所在。中医药治疗慢性乙型肝炎的研究历经抗病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、调节免疫等热点，对于实现目前国内外公认的治疗慢性乙型肝炎的总体目标的各个环节发挥了不可磨灭的作用，产生了一定疗效，但其疗效尚待进一步提高。有鉴于此，有必要从调控肝再生这一新的切入点发挥中医药的作用和提高临床疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种调控肝再生的药物及其制备方法。本发明提供的调控肝再生的药物，主要由以下重量份的原料组成熟地1-5份，茵陈2-8份,姜黄2-6份,甘草1-3份,五味子1-5份。所述调控肝再生的药物，优选为主要由以下重量份的原料制成熟地3份，茵陈5份，姜黄4份,甘草2份,五味子3份。为了使药物具有较好口感，所述药物还含有1-2重量份的矫味剂。为使用方便，本发明还可被制成制剂，所述原料中还包含3-12重量份的辅料，所述辅料为微晶纤维素、淀粉、乳糖。二氧化硅、糊精。本发明所提供的制备调控肝再生的药物的制备方法，包括下述步骤I)在由1-5重量份的熟地和1-3重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量4-10倍量的水浸泡0-1小时，煎煮2-3次，每次1-2小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由2-8份重量的茵陈、1-5重量份的五味子、2_6重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的2-10倍质量百分含量为30%-95%的乙醇在70-90°C加热回流2-4次，每次0.5-2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1.06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入辅料，混匀，即得调节肝再生的药物。所述步骤3)还加1-2重量份的矫味剂和3-12重量份的辅料，所述辅料为微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。本发明所提供的制备调控肝再生的药物，主要针对慢性肝病本虚标实证候特点。肝脏形质毁坏是慢性肝病“肝肾精虚”的“金标准”，而“形体之本在精血。熟地以至静之性，以至甘至厚之味，实精血形质中第一品纯厚之药。”(张景岳《治形论》)，故方中重用熟地补肾填精扶正，茵陈清热利湿祛邪，共为君药；五味子配熟地增强补肾功能，生甘草配茵陈增强清热解毒功能，共为臣药；姜黄辛温通络、活血化瘀为佐药；方中甘草又能调和诸药，行使药之能。全方共奏“补肾养肝、清湿热解毒、化瘀通络”之功。主要适用于慢性肝炎病情活动期、进展期，实验证明具有调控肝再生与抗病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、防治肝癌的协同作用，主要针对慢性肝炎发生肝硬化、肝癌高风险及早期肝癌或肝癌术后人群(以病毒复制、炎症、肝损伤、肝纤维化为主)，已有较高级别的临床循证医学证据。通过随机对照临床(RCT)试验结果表明，本发明所提供的调控肝再生的药物单独或联合抗病毒治疗具有较高的安全性。通过“补肾生髓成肝”影响宿主因素，联合抗病毒药影响病毒因素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎，获得较好的病毒学、生化学和组织学应答，显著提高了临床疗效，达到比单用本发明所提供的制备调控肝再生的药物或抗病毒药“优效”的评价标准，为同时注重病毒因素和宿主因素而提高临床疗效的防治策略提供了较高级别循证医学证据。单独运用本发明所提供的制备调控肝再生的药物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，虽未获得显著地病毒学因答，但仍然获得了较好的生化学和组织学应答，按肝组织学金标准评价，达到与抗病毒药“等效”的评价标准，初步提供了本发明所提供的制备调控肝再生的药物通过影响宿主因素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有一定疗效的较高级别循证医学证据。
图1为抗病毒治疗组患者治疗前后肝组织学检查(HE染色，X40倍)，左图为治疗前、肝组织病理改变较轻，右图为治疗后、肝组织病理改变较重、纤维增生。
图2为“实施例1药物”治疗组患者治疗前后肝组织学检查(HE染色，X40倍)，左图为治疗前、肝组织病理改变较重，右图为治疗后、肝组织病理改变较轻、可见纤维增生。图3为“实施例1药物”联合抗病毒治疗组患者治疗前后肝组织学检查(HE染色，X40倍)，左图为治疗前、肝组织病理改变较重，右图为治疗后、肝组织病理改变较轻。
具体实施例方式实施例1本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量熟地3份茵陈5份姜黄4份甘草2份五味子3份二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由3重量份的熟地和2重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量6倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由5重量的茵陈、3重量份的五味子、4重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的6倍质量百分含量为75%的乙醇加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得调节肝再生的药物。实施例2本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量
熟地I份茵陈2份姜黄2份甘草I份五味子I份二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由I重量份的熟地和I重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量4倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由2重量的茵陈、2重量份的五味子、2重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的4倍质量百分含量为30%醇在加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入淀粉制粒，干粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得调节肝再生的药物。实施例3本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量 熟地5份茵陈8份姜黄6份甘草3份五味子5份
二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由5重量份的熟地和3重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量10倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由8重量的茵陈、5重量份的五味子、6重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的10倍质量百分含量为95%的乙醇加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入乳糖成颗粒剂，即得调节肝再生的药物。实施例4本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量熟地5份，茵陈8份，姜黄6份,甘草3份，五味子5份。二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由5重量份的熟地和3重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量10倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由8重量的茵陈、5重量份的五味子、6重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的10倍质量百分含量为95%的乙醇加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入微晶纤维素制粒，干粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得调节肝再生的药物。实施例5本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量
熟地3茵陈5姜黄4甘草2五味子3二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由3量份的熟地和2量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量10倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由5量的茵陈、3量份的五味子、4量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的10倍质量百分含量为95%的乙醇加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得调节肝再生的药物。实施例6本发明调节肝再生的药物及其制备一、药物活性组分及药物活性组分用量熟地I份茵陈2份姜黄2份甘草I份五味子I份二、按步骤一药物组成及用量制备药物制剂I)在由I重量份的熟地和I重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量4倍量的水浸泡O. 5小时，煎煮3次，每次1. 5小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由2重量的茵陈、I重量份的五味子、2重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的4倍质量百分含量为30%醇在加热回流3次，每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液。3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得调节肝再生的药物。实施例7本发明的调节肝再生的药物及其制剂的临床研究1.临床资料与研究方法采用随机对照临床试验(RCT)方法，将湖北省中医院2011年I月至2012年4月138例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，随机分为3组“实施例1药物”治疗组(简称B SSS C G组)、抗病毒治疗组(核苷类似物，简称N A组)、“实施例1药物”加抗病毒治疗组(简称B S S S C G+N A组)。病例入选后因多种原因脱落14例，现将资料完整的124例观察资料进行统计分析。124例入组患者一般资料，见表I。表1.患者一般资料
权利要求
1.一种调节肝再生的药物，其活性成分由以下重量份的原料药制成熟地1-5份,茵陈2-8份,姜黄2-6份,甘草1-3份,五味子1_5份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述调节肝再生的药物由以下重量份的原料药制成熟地3份，茵陈5份，姜黄4份,甘草2份，五味子3份。
3.根据权利要求1和2所述的药物，其特征在于所述药物中还含有1-2重量份的矫味剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于所述药物中还含有3-12重量份的辅料，所述辅料为微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
5.根据权利要求1所述的药物的制备方法，包括下述步骤1)在由1-5重量份的熟地和1-3重量份的甘草组成的混合物中加入是熟地和甘草总质量4-10倍量的水浸泡O. 5-1小时，煎煮2-3次，每次1-2小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至55°C相对密度为1. 24的稠膏；2)在由2-8份重量的茵陈、1-5重量份的五味子、2-6重量份的姜黄组成的混合物中加入是茵陈、五味子、姜黄总质量的4-10倍质量百分含量为30%-95%的乙醇在70-90°C加热回流2-4次，每次O. 5-2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇至50°C相对密度为1. 06的醇提浓缩液；3)将步骤I)得到的稠膏与步骤2)得到的醇提浓缩液，加入二氧化硅，减压干燥，粉碎，加入辅料，混匀，即得调节肝再生的药物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤3)还加1-2重量份的矫味剂和3-12重量份的辅料，所述辅料为微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
全文摘要
本发明公开了一种调节肝再生的药物及其制备方法。该药物的活性成分由以下重量配比的原料药制成熟地1-5份、茵陈2-8份、姜黄2-6份、甘草1-3份、五味子1-5份。本发明的药物经长期临床应用证明，防治肝炎后肝硬化及肝癌有肯定疗效。主要适用于慢性肝炎病情活动期、进展期，实验证明具有调控肝再生与抗病毒、抗肝损伤、抗肝纤维化、防治肝癌的协同作用，主要针对慢性肝炎发生肝硬化、肝癌高风险及早期肝癌或肝癌术后人群(以病毒复制、炎症、肝损伤、肝纤维化为主)，已有较高级别的临床循证医学证据。
文档编号A61K36/9066GK103028092SQ201210580999
公开日2013年4月10日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者李瀚旻, 万明, 王国华 申请人:李瀚旻, 万明, 王国华