一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明提供一种抗高血糖化合物及其制备方法、药物组合物和用途，该化合物为式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，?其中，R1、R2、R3与R4独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或R3与R4一起形成任选取代的杂环基。该化合物经PepT1转运体的主动转运被胃肠道吸收，并在肠道内和肝脏内被酶分解缓慢产生沙格列汀，增加沙格列汀的血药浓度或延长沙格列汀在血液中的停留时间，该稳定的血药浓度有利于增加降血糖疗效和降低副反应。
【专利说明】一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类降血糖化合物及其制备方法，以及包含该类降血糖化合物的药物组合物和该类降血糖化合物在制备降血糖药物方面的用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病是由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。糖尿病可分为I型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，世界各国2型糖尿病的患病率均有急剧增加的趋势，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因，研制新的降血糖药物具有重要的意义。
[0003]美国食品药品管理局(FDA)在2009年7月批准了美国百事美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)开发的二妝基妝酶 _4 (Dipeptidyl peptidase-4 DPP-4)抑制剂降血糖新药沙格列汀(Saxagliptin)。它通过选择性抑制DPP-4,可以升高内源性胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIP)水平，从而调节血糖。进餐后 GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用沙格列汀可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。2010年，多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbAI c、空腹血糖(FPG )、餐后血糖(PPG )的水平。
[0004]但该药物的平均血浆半衰期(T1/2)仅为2.5小时，平均达峰时间(Tmax)分别为2小时。临床应用中也暴露出沙格列汀的一些不良反应，其发生率> 5%的不良反应有上呼吸道感染(7.7%, 7.6%)、头痛(7.5%, 5.2%)、鼻咽炎(6.9%, 4.0%)和尿路感染(6.8%, 6.1%)，此外不良反应还包括过敏性反应(如荨麻疹和面部水)和头痛。而且，沙格列汀与噻唑啉二酮类(TZD)合用时，常见的不良反应有低血糖。因此，开发优于沙格列汀的新的降血糖药物将更有利于糖尿病的治疗。
[0005]前药(prodrug)是指用化学修饰的方法使原有活性药物转变而成的无活性的衍生物，该衍生物在体内经酶促或非酶促反应能够释放出原有活性药物，从而发挥疗效。前药本身没有生物活性，其经过体内代谢转变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度或延长其作用时间，特别是可以降低药物的毒性和副作用。因此，为了延长沙格列汀(Saxagliptin)的作用时间、增加疗效和扩大它在糖尿病疾病治疗中的应用，特别是降低其副反应，对其进行结构改造并经筛选获得能够有效应用于临床的沙格列汀前药是非常必要的。
【发明内容】
[0006]因此，本发明的目的是对沙格列汀(Saxagliptin)的结构进行各种衍生化，并对大量的沙格列汀衍生物进行药理活性筛选，以获得能够作为沙格列汀前药的衍生物，而用于糖尿病疾病治疗。
[0007]本发明对沙格列汀【(1S，3S, 5S) -2- [ (2S) _2_氨基_2_ (3_羟基_1_金刚烷基)-乙酸基]_2_ 氣杂双环[3.1.0]己烧 _3_ 臆，(IS, 3S, 5S) ~2~ [ (2S) _2_Amino_2_ (3_hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitriIe]的结构进行衍生化改造，并且对其衍生物进行药理试验筛选，结果显示，通式(I)所示的一类新化合物可以作为沙格列汀的前药，在体内经酶解产生沙格列汀。这些化合物能够与肠蛋白转运体(如P印Tl)相互作用，使得它们在肠道内通过主动转运被吸收，再经酶解产生较稳定的沙格列汀血药浓度，因此可以有效地降低药物的毒性和副作用。本发明提供的化合物还包括该通式(I)所示化合物的对映体或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型体(polymorphs)。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物在制备抗高血糖药物中的用途和其制备方法。
[0008]
【权利要求】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烧硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、苯基、喷噪基、味唑基、羟基苯基取代的C1-C8直链或支链烷基； 所述环烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、狐基取代的C3-C8环烷基； 所述烷硫基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷硫基； 所述烷氧基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷氧基; 所述芳基选自未取代的或经卤素、氣基、羟基、竣基、烷氧基、烧硫基、氣基擬基、酸基、酰胺基取代的苯基； 所述芳烷基选自芳基取代的C1-C8直链或支链烷基； 所述杂环基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的五元杂环基、六元杂环基或吲哚基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R1与R2独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、竣基、烷氧基、烧硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、苯基、喷噪基、味P坐基、轻基苯基取代的C1-C6直链或支链烷基；或未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8环烷基；或R1与R2与所连接的C 一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R2与R3与所连接的C和N —起形成吡咯烷基或哌啶基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3与R4独立地为H，未取代的或经氣基、羟基、竣基、烷氧基、烧硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、喷噪基、味唑基、羟基苯基取代的C1-C3直链或支链烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3与R4为H 和R2中之一为H，另一个选自 H、-CH3> -CH2CH3、-SCH3> -CH(R5) R6 或-CH2CH(R5) R6，其中 R5 和 R6 中之一选自H、-CH3或-CH2CH3 ;另一个为H、C1-C3直链、支链烷基或环丙烷基；R5或R6任选地被一个或多个下列基团取代:氣基、羟基、竣基、烷氧基、烧硫基、氣基擬基、酸基，酸胺基、狐基、疏基、苯基、吲哚基、咪唑基和羟基苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3与R4为H 和R2中之一为H,另一个选自 H、-CH3> -CH2CH3、-CH2CH (CH3) CH3> -CH (CH3) CH3、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH' -CH2COOH' -SCH3、-CH2SH' -CH2OH' -CH (OH) CH3、-CH2CH2SCH3' -CH2C6H5、-CH2C6H4 (OH)、-CH2CH2CH2CH2NH2、
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自:
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自:
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自:
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物的制备方法，其包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应制得式(I)所示化合物，
12.—种降血糖药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括一种或多种降血糖药，例如非磺脲类促分泌药如瑞格列萘、那格列萘，磺脲类促分泌药如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列奎酮、格列美脲，葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖，盐酸二甲双胍，胰岛素受体增敏剂如罗格列酮、比格列酮。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和/或治疗高血糖及其相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血糖为II型糖尿病。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其特征在于，所述高血糖相关疾病为妊娠糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病心血管病变。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物用于制备同时、分别或顺序对高血糖及其相关疾病的患者进行给药的药物。
【文档编号】A61K31/4178GK103896923SQ201210581798
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】王建民, 卢华君, 尹磊, 张小光, 李志强 申请人:北京莱博赛路森药物科技有限公司