新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
【专利摘要】本发明公开了如通式（I）或（II）所示的糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明还公开了其制备方法以及体外抗菌活性。本发明提供的化合物具有良好的抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。
【专利说明】新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】,具体地说涉及一类新颖的带有Mannich侧链的新型糖肽类衍生物及其制备方法以及药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002]糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus, MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。
[0003]中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物LYV07ww01，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
[0004]中国专利201110070597.3报道了基于化合物LYV07ww01的三个氨基酸残基N1，N4，N6上三取代衍生物的合成及其抗菌活性。
[0005]中国专利201110070599.2报道了基于化合物LYV07ww01氨基酸残基上的单取代
衍生物的合成及抗菌活性。研究发现，N4-烷基化合物活性最好，N1，N4-二烷基化合物次之，N1, N4，N6-三烷基化合 物没有明显活性。
【发明内容】
[0006]本发明基于N4-单烷基化合物的7-氨基酸残基的间苯二酚位进一步发生Mannich反应，合成一系列衍生物并测定其抗菌活性。
[0007]本发明的一个目的是为了提供通式(I)或(II)的各种系列的糖肽类衍生物或其药用盐:
[0008]
【权利要求】
1.通式(I)或(II)所示的糖肽类化合物或其药用盐，
2.如权利要求1所述的糖肽类化合物或其药用盐，其中，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、或4-甲氧基苄基。
3.如权利要求1所述的糖肽类化合物或其药用盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
4.一种制备如权利要求1-3任一所述的通式(I)糖肽类化合物或其药用盐的方法，所述方法包括:
5.如权利要求4所述的方法，其中，甲醛与化合物(III)的摩尔比为1:1-5:1，胺与化合物(III)的摩尔比为1: 1- 7:1，N，N- 二异丙基乙胺与化合物(III)的摩尔比为O: 1- 15:1。
6.如权利要求5所述的方法，其中，甲醛与化合物(III)的摩尔比为1:1- 1.2:1，胺与化合物(III)的摩尔比为1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物(III)的摩尔比为14:1。
7.如权利要求4所述的方法，其中，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基。
8.如权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂选自C1-C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15°C~25°C。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述有机溶剂为乙腈:水=1:1。
10.一种制备如权利要求f 3任一所述的通式(II)化合物或其药用盐的方法，所述方法包括:
11.如权利要求10所述的方法，其中，甲醛与化合物(IV)的摩尔比为1:1~10:1，胺与化合物(IV)的摩尔比为1:1~6:1，，N, N-二异丙基乙胺与化合物(IV)的摩尔比为O: f 14:1。
12.如权利要求11所述的方法，其中，甲醛与化合物(IV)的摩尔比为3:1~6:1，，胺与化合物(IV)的摩尔比为1.2:1, N，N-二异丙基乙胺与化合物(IV)的摩尔比为14:1。
13.如权利要求10所述的方法，其中，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基。
14.如权利要求10所述的方法，其中，所述有机溶剂选自C^C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15°C~25°C。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述有机溶剂为乙腈:水=1:1。
16.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1~3中任一所述的糖肽类化合物或其药用盐、以及药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.1~99.5重量％所述糖肽类化合物或其药用盐，优选为0.5^90重量％所述糖肽类化合物或其药用盐。
18.—种在制备用于抗细菌感染如权利要求1~3任一所述的化合物或其药用盐或如权利要求16~17任一所述的药物组合物的药物中的应用。
【文档编号】A61K38/14GK103897040SQ201210581733
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】张定丰, 葛渊源, 戈梅, 周伟澄, 魏维, 张顺利, 阮林高, 刘珍仁, 邵昌 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司, 上海医药工业研究院