治疗高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法和组合物，包括向有需要的患者施用治疗上有效的量的双醋瑞因、大黄酸或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物。
【专利说明】治疗高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法和组合物
【背景技术】
[0001]高尿酸血症以男性中超过6.8至7.0mg/dL或女性中超过6mg/dL的血尿酸的值来定义。高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症例如痛风影响了美国3至5百万人。在美国，非裔美国人患有痛风的可能性是高加索裔美国人的两倍。而且，痛风和高尿酸血症在中国、日本、波利尼亚和撒哈拉沙漠以南的非洲城市开始变得普遍，以1990和2010年之间痛风大约翻倍的比例。疾病发病率的这一增加据信归因于较长寿命预期、饮食变化、酒精消耗和与痛风相关的疾病例如代谢综合征、肾功能不全和高血压的增加。已经找到了影响痛风比例的多种因素，包括年龄、种族和一年中的季节。在超过30岁的男性和超过50岁的女性中，痛风的流行度大约为两个百分比。
[0002]与高尿酸血症相关的代谢病症不仅包括痛风还包括急性疼痛、归因于尿酸结晶的单关节的炎性关节炎、关节中尿酸盐结晶的沉积、肾实质中尿酸盐结晶的沉积、尿石病、肾石病和痛风性肾病。长期的肾石病和痛风性肾病已知增加了肾损伤和肾衰竭的风险。
[0003]痛风是通常由急性炎性关节炎的反复发作表征的医学病况。位于大脚趾底部的跖趾关节是最常受影响的(在大约50%的实例中)。然而，痛风也可以作为痛风石、肾结石或尿酸性肾病存在。痛风据信是由血液中升高水平的尿酸导致的，其在关节、腱和周围组织中结晶并且沉积。
[0004]目前对高尿酸血症和痛风的治疗包括通过降低尿酸盐的剂降低尿酸的血液浓度，例如:1)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇和非布索坦；2)排尿酸剂，例如苯磺唑酮、苯溴马隆和丙磺舒；3)尿酸氧化酶，例如俾哥的斯、普瑞凯希、拉布立酶和聚乙二醇化的尿酸酶；和4)非诺贝特。此外，急性痛风的症状可以通过抗炎性剂来控制，例如:1)非留体抗炎性药物(NSAID)，例如吲哚美辛和布洛芬；2)皮质甾类；和3)秋水仙素。将血尿酸水平带回正常范围可减少复发的急性痛风的发病率并预防与高尿酸血症有关的其他代谢性病症。
[0005]然而，许多目前可获得的对痛风或高尿酸血症的治疗与多种有害副作用相关。例如，黄嘌呤氧化酶抑制剂诸如别嘌呤醇与变应性血管炎，史-约综合征，剥脱性皮炎，贫血和肝功能不全相关。排尿酸剂诸如丙磺舒、布可隆和苯溴马隆在具有特异性体质的患者中具有例如胃肠道病症、尿路结石和暴发性肝功能衰竭的副作用。而且，丙磺舒可影响例如卡托普利、吲哚美辛、酮洛芬，酮咯酸，萘普生，头孢菌素类，喹诺酮类，青霉素，氨甲喋呤，齐多夫定，更昔洛韦和阿昔洛韦的药物的排出。长期使用NSAID可导致副作用，包括溃疡穿孔和上消化道出血。
[0006]因此，仍然有开发用于痛风和高尿酸血症的治疗的新剂的需要。
[0007]发明概沭
[0008]本发明提供治疗和/或预防闻尿酸血症和与闻尿酸血症相关的代谢性病症例如痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的治疗性方法。所述方法特别适用于具有不充分药物控制或不能耐受现在可获得的降低尿酸盐和抗炎性的治疗的血尿酸过多的患者。[0009]尤其是，使用治疗有效量的双醋瑞因、大黄酸或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物治疗和/或预防高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法与使用现在可获得的药剂相比提供了降低血尿酸水平的出乎意料的优点。
[0010]双醋瑞因，[4，5-二(乙酰)_9，10-二氧-2-蒽羧酸]，是高度纯化的蒽醌衍生物。其已经在几个国家被批准作为骨关节炎的缓解症状的作用性药物(SYSAD0A)。大黄酸是双醋瑞因的主要活性代谢物。双醋瑞因已经被证明抑制致炎细胞因子例如白介素-1 (IL-1)、TNF-α和白介素-6(IL_6)的合成和活性。
[0011]根据本发明，双醋瑞因在患有高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症的患者的治疗期间可将血尿酸水平降低并保持在正常范围内。另外，双醋瑞因也可以预防急性痛风关节炎和痛风发作的复发，无论其作为唯一的活性药物(即双醋瑞因单治疗)或是与其他降低尿酸盐和/或抗炎性的剂组合使用。
[0012]因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的 方法，包括向有需要的患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
[0013]在另一个实施方案中，治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法可进一步包括向所述患者施用选自由抗炎性剂和降低尿酸盐的剂组成的组的至少一种另外的治疗剂。
[0014]在另一个实施方案中，本发明提供了在患有痛风、高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的患者中改善血尿酸水平控制的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
[0015]在另一个实施方案中，本发明提供了在接受降低尿酸盐的剂或抗炎性剂的患者中治疗和/或预防闻尿酸血症或与闻尿酸血症相关的代谢性病症的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
[0016]在还有另一个实施方案中，本发明提供了在对选自由降低尿酸盐的剂和抗炎性剂组成的组的治疗剂具有不良耐受的患者中治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
[0017]附图简沭
[0018]图1是表明用双醋瑞因或安慰剂治疗的男性患者中血尿酸水平的图表。
[0019]图2是表明用双醋瑞因或安慰剂治疗的女性患者中血尿酸水平的图表。
[0020]发明详沭
[0021]根据本发明，双醋瑞因、大黄酸或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物可被用于高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症例如痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的治疗和/或预防。
[0022]对高血酸血症的治疗目的在于将尿酸的血液水平降低至正常范围。在人类中，血尿酸水平的正常范围的上限对于女性来说是约6mg/dL而对于男性来说是约7.0mg/dL。这些范围取决于更新的临床指导而经受变化。对痛风的治疗目的在于缓解急性发作的疼痛和炎症并减少复发的发病率。
[0023]使用双醋瑞因、大黄酸和其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物治疗和/或预防高尿酸血症和与高尿酸血症相关的代谢性病症例如痛风与使用常规治疗相比提供出乎意料的优点。这些优点包括降低血尿酸水平并预防痛风症状复发的能力。此外，在本发明的某些实施方案中，本发明的方法允许药物的口服施用，由此避免注射位点的副反应。
[0024]如本文所用的，双醋瑞因，(4，5- 二(乙酰)_9，10- 二氧_2_蒽羧酸)是指具有下
列结构式的化合物:
[0025]
【权利要求】
1.一种治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述治疗上有效的量等同于基于双醋瑞因的10至200mg每天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中双醋瑞因的所述活性代谢物是单乙酰大黄酸或大黄酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述与高尿酸血症相关的代谢性病症选自由急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血症诱导的痛风关节炎和痛风发作的炎性效应；和/或溶解肾结石；和/或减少由高尿酸血症诱导的急性炎性关节炎的复发率；和/或预防复发性高尿酸血症；和/或减缓尿酸性肾病的进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用选自由抗炎性剂和降低尿酸盐的剂组成的组的至少一种另外的治疗剂。
7.—种在患有痛风、高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的患者中改善血尿酸水平控制的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物的所述治疗上有效的量等同于基于双醋瑞因的10至200mg每天。
9.根据权利要求7所述的方法，其中双醋瑞因的所述活性代谢物是单乙酰大黄酸或大黄酸。
10.一种在接受降低尿酸盐的剂或抗炎性剂的患者中治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物的所述治疗上有效的量等同于基于双醋瑞因的10至200mg每天。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述降低尿酸盐的剂选自由黄嘌呤氧化酶抑制齐U、排尿酸剂、尿酸氧化酶、尿碱化剂和非诺贝特组成的组。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗炎性剂选自由非留体抗炎性药物(NSAID)、皮质留类、秋水仙素及其组合所组成的组。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述与高尿酸血症相关的代谢性病症选自由急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病组成的组。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血症诱导的痛风关节炎和痛风发作的炎性效应；和/或溶解肾结石；和/或减少由高尿酸血症诱导的急性炎性关节炎的复发率；和/或预防复发性高尿酸血症；和/或减缓尿酸性肾病的进行。
16.一种在对选自由降低尿酸盐的剂和抗炎性剂组成的组的治疗剂具有不良耐受的患者中治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的方法，包括向所述患者施用治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
17.根据权利要求16所述的治疗的方法，其中所述治疗的方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血症诱导的痛风关节炎和痛风发作的炎性效应；和/或溶解肾结石；和/或减少由高尿酸血症诱导的急性炎性关节炎的复发率；和/或预防复发性高尿酸血症；和/或减缓尿酸性肾病的进行。
18.根据权利要求16所述的治疗的方法，其中所述化合物的所述治疗上有效的量等同于基于双醋瑞因的10至200mg每天。
19.根据权利要求16所述的治疗的方法，其中所述与高尿酸血症相关的代谢性病症选自由急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病组成的组。
20.—种在患者中治疗和/或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢性病症的药物组合物，其包含治疗上有效的量的选自由I)双醋瑞因、2)大黄酸和3)其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物组成的组的化合物。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述化合物的所述治疗上有效的量等同于基于双醋瑞因的10至200mg每天。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括选自由抗炎性剂和降低尿酸盐的剂组成的组 的至少一种治疗剂。
【文档编号】A61K31/19GK103429236SQ201280012914
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月7日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】文清·谢里·顾, 陈志光, 卢威书, 林伊银 申请人:安成生物科技股份有限公司