没食子酰葡萄糖苷类衍生物的应用及用于治疗高尿酸血症的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及没食子酰葡萄糖苷类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿 酸血症药物中的应用及用于治疗高尿酸血症的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组代谢性疾病。 临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛 风性肾病以及肾尿酸结石等。目前我国痛风患者超过了 7500万人，而且正以每年0.97%的 速度增加。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。
[0003] 目前，对血中尿酸的控制是通过两种途径实现的：一是抑制尿酸的生成，黄嘌呤氧 化酶是次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸所必需的酶，治疗痛风的一条有效途径 是抑制黄嗓呤氧化酶（xanthineoxidase,X0)活性，从而抑制尿酸的形成。抑制尿酸生成 的药物如别嘌呤醇，非布索坦。二是促进尿酸的排泄，促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯溴 马龙等。但上述药物毒副作用大，例如别嘌呤醇可引发变态反应（发生率10-15%)、超敏 综合症（27. 5%斑丘瘆患者死亡）、骨髓抑制等严重毒副作用，非布索坦易引发肝功能异常 及导致心血管系统不良反应；丙磺舒、苯溴马隆具有胃肠道反应、肾绞痛及激发痛风急性发 作等副作用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，寻找新型的高效低毒的抗痛 风和高尿酸血症药物依然是目前药学研宄的一个热点。
[0004] 没食子酰葡萄糖化合物是广泛存在于植物中的一类多酚鞣酸类单体化合物，具有 多种生物学与药理学活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤等[李惠晨，胡伟，丁井永.五没食 子酰基葡萄糖抗肿瘤的作用研宄进展[J].现代肿瘤医学，2014,（9). 1672-4992.]。有学者 [刘又豪，赵力超，卢嘉欣，等.桉叶提取物抑制黄嘌呤氧化酶活性成分的分离纯化及其 动力学研宄[J].广东农业科学，2014, 41 (14). 100-105.]研宄了桉叶中提取得到的五没食 子酰葡萄糖的黄嘌呤氧化酶活性抑制效果，IC50为31. 75yg/mL，具有一定的抑制效果，但 是抑制效果并不显著，并且该研宄没有进一步的动物实验数据。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供没食子酰葡萄糖苷类衍生物及其药学上可接 受的盐在制备治疗高尿酸血症药物或痛风药物中的应用及一种用于治疗高尿酸血症或痛 风的药物组合物，本发明系统研宄了没食子酰葡萄糖苷类衍生物的降尿酸活性效果，并进 行动物体内实验，发现该系列化合物中有些化合物的降尿酸活性优于五没食子酰葡萄糖。
[0006] 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
[0007] 本发明具体涉及没食子酰葡萄糖苷类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗 高尿酸血症药物或痛风药物中的应用，所述的没食子酰葡萄糖苷类衍生物的结构通式为：
其中，&~1?5独立的选自H或者没食子酰基。
[0008] 优选地，所述的没食子酰葡萄糖苷类衍生物为选自化合物（1)至化合物（9)中的 任意一种或多种，其中，
[0010] 化合物⑴的结构式为：（3-0-没食子酰基-e-D-吡喃葡萄糖）；
[0012] 化合物⑵的结构式为：（1，4-二-0-没食子酰基-0 -D-吡喃葡萄糖）；
[0014] 化合物⑶的结构式为：（1，4, 6-三-0-没食子酰基--D-吡喃葡萄糖）；
[0015]
[0016] 化合物⑷的结构式为：（1，2, 6-三-0-没食子酰基-e-D-吡喃葡萄糖）；
[0018] 化合物（5)的结构式为：（1，2, 3, 6-四-0-没食子酰基-D-吡喃葡萄糖）；
[0019] 化合物（6)的结构式为：
（1，2, 4, 6-四-0-没 食子酰基-0 -D-吡喃葡萄糖）；
[0020]
[0021] 化合物（7)的结构式为：(6-0-没食子酰基-D-吡喃葡萄糖）；
[0023] 化合物⑶的结构式为：（3, 6-二-0-没食子酰基-D-吡喃葡萄糖）；
[0025] 化合物（9)的结构式为：（3, 4, 6-三-0-没食子酰基-D-吡喃葡萄糖）。
[0026] 进一步优选地，所述的化合物（1)、化合物（2)、化合物（3)均提取自毛诃子。
[0027] 进一步优选地，所述的化合物（4)、化合物（5)、化合物（6)均提取自白蔹。
[0028] 进一步优选地，所述的化合物（7)、化合物（8)、化合物（9)的制备方法为：通 过将二苄基没食子醜氣和1，2_0_异丙叉-a-D-咲喃匍萄糖在吡啶的存在下，在50~ 70°C下反应10~12h，然后在四氢呋喃溶液、氢气和Pd-C的存在下，进行催化还原反应 6~8h，反应结束后，经上柱洗脱分别获得6-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡 萄糖、3, 6-二-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖和3, 4, 6-三-0-没食子 酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖，所述的6-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃 葡萄糖、3, 6-二-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖和3, 4, 6-三-0-没食子 酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖分别加入盐酸溶液中，在80~100°C下反应40~ 60min，冷却、浓缩、干燥后经上柱洗脱分别获得所述的化合物（7)、化合物（8)、化合物（9)， 其中，所述的三苄基没食子酰氯和所述的1，2-0-异丙叉-a-D-呋喃葡萄糖的摩尔比为 2 ~4:1〇
[0029] 进一步优选地，所述的化合物（7)、化合物（8)、化合物（9)的制备方法的具体步骤 为：于氯仿溶液中依次加入所述的三苄基没食子酰氯、所述的1，2-0-异丙叉-a-D-呋喃 葡萄糖以及所述的吡啶，在50~70°C下反应10~12h，反应结束后，冷却过滤，滤液浓缩 后经水洗、真空干燥得灰白色固体粉末，将所述的灰白色固体粉末溶入所述的四氢呋喃溶 液中，通入所述的氢气，加入所述的Pd-C进行催化还原反应，反应结束后，过滤，用四氢呋 喃冲洗所述的Pd-C，合并滤液与冲洗液，20~40°C下旋转蒸发干燥得蓝灰色粉末，将所述 的蓝灰色粉末溶于丙酮溶液后，采用S印hadexLH-20柱和体积比为8~10:1的乙醇-水 体系为洗脱液进行上柱洗脱，分别得到所述的6-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋 喃葡萄糖、3, 6-二-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖和3, 4, 6-三-0-没 食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖，分别将所述的6-0-没食子酰-(1，2-0-异 丙叉）-D-呋喃葡萄糖、3, 6-二-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖和 3, 4, 6-三-0-没食子酰-(1，2-0-异丙叉）-D-呋喃葡萄糖溶于浓度为0. 5~1. 5mol/L的 盐酸溶液中，在80~100°C下反应40~60min，冷却后，于30~40°C旋转蒸发浓缩后再冷 冻干燥，冷冻干燥后用S印hadexLH-20柱和体积比为8~10:1的乙醇-水体系为洗脱液 进行上柱洗脱，分别获得所述的化合物（7)、化合物（8)、化合物（9)。
[0030] 进一步优选地，所述的三苄基没食子酰氯的合成方法为：在70~90°C下，向反应 器中加入二甲亚砜、无水碳酸钾和没食子酸，然后在队的保护下，升温至140°C~145°C，按 600~700mL/h的速度向所述的反应器中滴加苄基氯，反应5~7h，反应结束后，经冷却、稀 释、过滤、干燥得灰色固体，将所述的灰色固体溶于氢氧化钾、体积比为3~5:1的甲醇-水 溶液中，经搅拌清洗、过滤、干燥、重结晶得三苄基没食子酰苄酯，然后向所述的三苄基没食 子酰苄酯中滴加质量浓度为15~25%的氢氧化钠溶液，所述的氢氧化钠溶液的滴加速度 为150~250mL/h，反应50~70min后，冷却，然后调节pH= 2~4,然后经过滤、干燥、重 结晶得三苄基没食子酸，然后将所述的三苄基没食子酸溶于氯化亚砜中，回流反应，反应完 毕后，经旋转蒸发浓缩、真空干燥、重结晶得所述的三苄基没食子酰氯。
[0031] 进一步优选地，所述的1，2-〇_异丙叉-a-D-呋喃匍萄糖的合成方法为：以碘为催 化剂，在丙酮中加入无水D-葡萄糖，升温至55~57°C，反应1~3h后，冷却，加入质量浓 度为1~3%的硫代硫酸钠溶液，然后用氯仿萃取多次，合并萃取液，再用水洗涤萃取液后， 采用无水硫酸钠干燥、减压蒸发掉氯仿后经重结晶得1，2:5,6-二-0-异丙叉-D-呋喃葡萄 糖，将所述的1，2:5,6-二-0-异丙叉-D-呋喃葡萄糖和氯化铁硅胶试剂混合，然后加入氯 仿，TLC监测反应，反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得固体用60~90 °C石油醚 重结晶，得到所述的1，2-〇_异丙叉-D-呋喃匍萄糖。
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