作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓的制作方法
【专利摘要】本发明提供了可用于调节通过TOLL样受体TLR7和/或TLR8的信号传导的组合物和方法。所述组合物和方法用于治疗或预防疾病，包括癌症、自身免疫性疾病、纤维化疾病、心血管疾病、感染性疾病、炎性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病。
【专利说明】作为TOLL样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
[0001]相关申请案
[0002]该申请要求2011年I月12日递交的美国临时专利申请第61/432，070号的优先权和权益，上述申请的整个内容通过引用以其全部结合到本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及用于调节TLR7和/或TLR8介导的信号转导的组合物和方法。
[0004]发明背景
[0005]免疫系统的刺激，其包括先天性免疫与获得性免疫中的任何一种或两者的刺激，是能导致对宿主的保护性或不良生理结果的复杂现象。近年来，人们对基于先天性免疫的机制的兴趣已经增大，其被确认为启动并支持适应性免疫。该兴趣已经部分地受到最近发现的称为Toll样受体(TLR)的高度保守模式识别受体蛋白家族的推动，其确信作为病原体相关分子模式(PAMP)的受体參与先天性免疫。因此，可用于调节先天性免疫的组合物和方法具有很大的重要性，因为它们可影响对涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的病症的治疗途径。
[0006]Toll样受体(TLR)为I型跨膜蛋白，其使得生物体(包括哺乳动物)能够检测微生物和启动先天性免疫反应(Beutler，B.，Nature2004, 430:257-263)。它们含有同源胞质域和富亮氨酸的胞外域，并且通常形成感测胞外(或内化)信号的同源二聚体井随后借助衔接分子(adaptor molecule)比如MyD88 (髓样分化因子88)启动信号转导级联。在TLR的胞质域内存在这样的高同源性，最初，提示类似的信号传导途径存在于所有的TLR (Re, F., Strominger, J.L., Immunobiology2004, 209:191-198)。的确，所有的 TLR 均可激活NF-kB和MAP激酶；然而，细`胞因子/趋化因子源于TLR激活的释放分布似乎对每ー个TLR都是独特的。另外，TLR刺激的信号转导途径非常类似于细胞因子受体IL-1R诱导的途径。这可能是由于这些受体共有的同源性，即TIR (Toll/IL-1R同源性)域。TIR域在TLR中被激活并且MyD88被募集后，丝氨酸/苏氨酸的IRAK家族的激活导致其最終促进Ik-B的降解和 NF-kB 的激活(Means T.K.，et al.Life Sc1.2000, 68:241-258) ? 尽管看来该级联被设计为使得胞外刺激能够促进胞内事件，但是有证据表明，ー些TLR迁移至其中信号转导也可被启动的核内体。该过程可使得与吞噬的微生物密切接触并与这些受体在先天性免疫反应中所起的作用相符(Underhill, D.M., et al., Naturel999, 401:811-815)。该过程也可使得因损伤的组织(例如，在炎性疾病中)或凋亡而释放的宿主核酸能够借助内体递呈(endosomal presentation)而触发反应。在哺乳动物中，存11种协调该快速反应的TLR。几年前提出的假设现在已被证实(Janeway, C.A., Jr., Cold Spring Harb.Syrup.Quant.Biol.1989，54:1-13)，即先天性免疫反应通过由微生物引起的TLR激活模式启动获得性免疫反应。因此，由不同群体的传染性生物体呈现的病原体相关分子模式(PAMP)导致涉及某些细胞因子、趋化因子和生长因子的先天性免疫反应，随后为借助导致抗体产生和细胞毒性T细胞生成的抗原递呈调整适应于感染性病原体的精确获得性免疫反应。[0007]革兰阴性菌脂多糖(LPS)已经长期被理解为佐剂和免疫刺激物以及作为用于诱导类似于感染性休克的哺乳动物体内炎性反应的药理学工具。使用遗传学方法，TLR4被确定为LPS的受体。LPS为TLR4激动剂的发现阐明了 TLR调节对于疫苗和人类疾病疗法的有用性(Aderem, A.;Ulevitch, R.J.，Nature2000, 406:782-787)。目前已意识到，除了调节某些细胞类型的増殖和凋亡外，各种TLR激动剂还可激活B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞和几种类型的上皮细胞。
[0008]迄今，有些类似的TLR7和TLR8已经被鉴定为内体隔室中发现的单链RNA的受体，并因此被认为对病毒挑战的免疫反应是重要的。咪喹莫德，ー种被批准的局部抗病毒/抗癌药物，最近已经被描述为已经证实在某些皮肤疾病中具有临床疗效的TLR7激动剂(Miller R.L., et al., Int.J.1mmunopharm.1999, 21:1-14)。该小分子药物已经被描述为ssRNA 的结构模拟物。TLR8 在 2000 年第一次被描述(Du, X.，et al., European CytokineNetwork2000(Sept.), 11 (3):362-371)并且迅速被认为參与了对病毒感染的先天性免疫反应(Miettinen, M.，et al., Genes and Immunity2001(Oct.)，2 (6):349-355)。
[0009]最近报道某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物为TLR7和TLR8的配体(HemmiH., et al.(2002) Nat.1mmunol.3:196-200 ; Jurk M., et al.(2002) Nat.1mmunol.3:499) ?咪唑并喹啉是具有抗病毒和抗肿瘤性能的免疫细胞的强效合成激活剂。使用来自野生型和缺乏MyD88的小鼠的巨噬细胞，Hemmi等最近报道两种咪唑并喹啉即咪喹莫德和瑞喹莫德(R848)诱导肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-12 (IL-12)并仅激活野生型细胞内与通过TLR 激活一致的 NF-1cB(Hemmi H.，et al.(2002) Nat.1mmunol.3:196-200)。来自缺乏 TLR7而非其他TLR的小鼠的巨噬细胞产生了不能检测的应答于这些咪唑并喹啉的细胞因子。另外，咪唑并喹啉诱导了脾脏B细胞的剂量依赖性增殖和来自野生型而非TLR7/-小鼠的细胞中胞内信号转导级联的激活。荧光素酶分析证实了在人类胚胎肾细胞内表达人TLR7而非TLR2或TLR4导致应答于瑞喹莫德的NF-KB激活。因此，Hemmi等的发现结果提示这些咪唑并喹啉化合物是可通过TLR7诱导信号转导的TLR7的非天然配体。最近报道R848也是人TLR8 的配体(Jurk M., et al.(2002)Nat.Tmmuno1.3:499)。
[0010]鉴于调节toll样受体的化合物的巨大治疗潜力，并且尽管已经完成的工作，还是存在拓展其用途和治疗益处的实质性持续需要。
发明概要
[0011]本文所述的组合物可用于在体外和体内调节免疫反应。这样的组合物将在多种临床应用中，比如在用于治疗或预防涉及不需要的免疫活性的病症，包括炎性和自身免疫性疾病的方法中发现用途。
[0012]具体地讲，本发明涉及具有式I的化合物:
[0013]
【权利要求】
1.ー种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb的至少ー者不为氢。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb之ー为烷基，而Ra和Rb的另ー者为氢。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb之ー为被Re取代的烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb均为烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb之ー为Re，而Ra和Rb的另ー者为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R8不为氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中N1和Ra或Rb之一相连接形成饱和的、部分不饱和的或不饱和的具有5-7个环成员的杂环，而Ra或Rb的另ー者为氢，或因必须适应环不饱和度而不存在。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中N1和Ra或Rb之一相连接形成饱和的、部分不饱和的或不饱和的具有5个环成员的杂环。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中N1和Ra或Rb之一相连接形成
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3的至少ー者不为氢。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3相连接形成饱和碳环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R2和R3相连接形成环丙基。
15.根据权利要求1所述的化合物，Z为N。
16.ー种具有式II的化合物或其药学上可接受的盐:
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成饱和杂环。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成吡咯烧。
19.根据权利要求1或16所述的化合物，其中R4为-ORltl而Rltl为烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R4为-0-乙基。
21.根据权利要求1或16所述的化合物，其中R4为-NReRd并且R。和Rd均为烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R4为_N(丙基)2。
23.根据权利要求16所述的化合物，其中Rc或Rd的至少ー者为被ー个-OH取代的烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R。和Rd的至少ー者为
25.一种选自以下的化合物
26.—种具有以下结构的化合物:
27.ー种包含权利要求1-26任ー项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
28.权利要求1-26任ー项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗TLR7和/或TLR8介导的病症。
29. 权利要求1-26任ー项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗自身免疫病症。
【文档编号】A61K31/55GK103562201SQ201280012944
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年1月12日 优先权日:2011年1月12日
【发明者】J·J·霍伯特, R·赫什伯格, L·E·伯吉斯, G·A·多亨帝, C·T·厄里, R·D·格罗内伯格, Z·琼斯, J·P·利斯卡托斯, H·W·杨 申请人:帆德制药股份有限公司, 阵列生物制药公司