增加平均红细胞体积的方法

增加平均红细胞体积的方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加平均红细胞体积的方法及化合物。提供了用于治疗小红细胞症的方法及化合物，以及用于治疗小红细胞性贫血的方法及化合物。
【专利说明】增加平均红细胞体积的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加平均红细胞体积的方法及化合物。提供了用于治疗小红细胞症的方法及化合物，以及用于治疗小红细胞性贫血的方法及化合物。
【背景技术】
[0002]对人类个体(subject)贫血症的有效治疗需要能克服拮抗红细胞(RBC)产生的病理生理应激的协调性反应，从而产生能够长久维持的足够数量的正常RBC。贫血通常源于任何对肾脏或骨髓功能的攻击，因为这些器官分别是新RBC的基本信号和产生位置。因此，患有肾脏功能障碍如慢性肾脏病的患者，通常患有贫血，其严重性随着障碍程度而加重。炎症反应或感染也能导致或进一步拮抗贫血，因身体将铁隔离于储存位置，导致铁不能用于生成血红蛋白。
[0003]红细胞生成刺激剂(ESAs)当前用于治疗人类患者的贫血。最常用的ESAs是重组人红细胞生成素CrhEPO),如怡泼津(Epogen)和安然爱斯普(Aranesp)(安进公司，加利福尼亚州千橡树市；Amgen, Thousand Oaks, CA) ?尽管红细胞生成刺激剂用于治疗贫血已有二十多年，这类药剂在治疗某些血红蛋白生成不足症时是无效的。血红蛋白生成不足通常与用于生成红细胞的铁可利用性不足有关，而且会导致所生成的红细胞平均红细胞体积(MCV)低于正常值范围。
[0004]平均红细胞体积(MCV)是对患者循环系统中成熟RBC平均体积的测定。低MCV意味着用于制造RBC的铁不足，而且通常由ESAs治疗所导致。MCV提供便利的有效红细胞生成测量，以便调整和监控疗法以达到对贫血病人治疗效果的最大化。一种可将MCV提高至正常水平并长久保持其于正常指标的治疗剂对有效治疗贫血是令人期待的。
[0005]因此，人们需要治疗 血红蛋白生成不足和将平均红细胞体积增加至正常值范围内的有效方法。还存在对小红细胞症和小红细胞性贫血有效治疗的需求。本发明针对该需求提供了这样的方法及化合物。
[0006]发明概述
[0007]在不同实施方案中，本发明提供了增加人类个体MCV的方法，所述方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。个体可为有增加MCV需求的任何个体，例如MCV低于正常水平的个体。在具体的实施方案中，开始治疗之前，个体MCV值低于80fL，特别地，低于75fL，更特别地，低于70fL。在其他实施方案中，个体的MCV处于80fL至IOOfL之间，治疗将MCV维持在正常范围内同时增加了血红蛋白水平。在不同实施方案中，个体MCV增加至或维持于约80fL至约IOOfL之间。
[0008]在一些实施方案中，每周两次(BIW)给个体施用化合物；在另一些实施方案中，每周三次(TIW)给个体施用化合物，在另一些实施方案中，每周一次(QW)给个体施用化合物。在不同的实施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，剂量为每千克个体体重约2mg (mg/kg)化合物,特别地为1.5mg/kg,更特别地为lmg/kg。在其他实施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，对于成人个体绝对剂量约20-400mg，更特别地为50_100mg。在优选实施方案中，施用化合物时不施用补充性静脉铁剂(IV iron)。在其他实施方案中，施用化合物时口服铁补充剂。
[0009]在不同实施方案中，化合物用于治疗任何MCV低于正常水平、或是有增加MCV需求的人类个体，尤其是用于患有肾脏功能障碍的个体。在不同实施方案中，MCV低于正常水平或是有增加MCV需求的个体患有慢性肾脏病，尤其是患有第三期或第四期慢性肾脏病。在不同实施方案中，个体患有第五期慢性肾脏病或终末期肾脏病。在一些实施方案中，个体不在接受透析。在另一些实施方案中，个体在接受稳定的维持性血液透析。在具体的实施方案中，个体接受过至少四个月的稳定的维持性血液透析。在一些实施方案中，个体在接受腹膜透析。
[0010]基于本发明的公开，本领域技术人员会很容易实现这些和其他实施方案，而且所有这些实施方案都被明确地考虑。
[0011]本发明每个限定都可包含本发明的不同实施方案。因此，预期涉及本发明任一要素或要素组合的每个限定，都可包含在本发明各个方面中。本发明的应用不受限于附图图解或下文描述所示的构成和组件排列的细节。本发明能用于其他实施方案中，或以不同方式实践或实施。而且，此处使用的词组和术语是用于描述而不应视为限定。文中所使用的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”或“涉及”，以及其他类似变形，旨在包含下文中列出的项目及等效物以及其他项目。
【专利附图】

【附图说明】
[0012]图1示出了本发明的方法提高患有终末期肾脏病的人类个体中平均红细胞体积的数据。
[0013]图2示出了本发明的方法提高患`有终末期肾脏病的人类个体中血红蛋白水平的数据。
[0014]图3示出了本发明的方法提高患有慢性肾脏病的人类个体中平均红细胞体积的数据。
[0015]图4示出了本发明的方法提高患有慢性肾脏病的人类个体中平均红细胞体积的数据。
[0016]图5示出了本发明的方法对患有慢性肾脏病的人类个体中最初为增加、然后维持平均红细胞体积的数据。
[0017]发明描述
[0018]在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的具体的研究方法、方案、细胞系、试验及试剂，因其可以变化。还应理解的是，此处使用的术语是为了描述本发明的具体实施方案，而不是像所附权利要求那样用于限定本发明的范围。
[0019]需注意的是，本文和所附权利要求中所用的单数形式“一(个/种)” (a/an)和“所述(the)”，如无上下文另外明确指出，也包括复数形式。因此，例如，“抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物”可指一个或多个抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶活性的化合物，等等。
[0020]若无特别说明，所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。尽管所有与本文所述的类似或等同的任何方法和材料均可用于本发明的操作和实验，此处描述优选的所述方法、装置和材料。
[0021]本文引用的所有出版物以参考的方式整体并入本文中，目的是描述和公开所述出版物报道的研究方法、试剂和工具，其可能相关地用于本发明。这并不意味着现有的发明提前公开了本发明的内容。
[0022]若无特别说明，本发明的操作均使用本领域技术中化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学的常规方法。这些技术已充分描述于文献中，例如，参见 Gennaro, A.R., ed.(1990) Remington’ s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物科学)，18th ed.(第 18 版)，Mack Publishing C0.(麦克出版公司)；Hardman, J.G., Limbird, L.E., and Gilman, A.G., eds.(2001)The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治疗学的药理学基础)，IOth ed.(第10版)，McGraw-Hill C0.(麦格希公司)；Colowick, S.et al., eds., Methods In Enzymology (酶学方法)，Academic Press (学术出版社)，Inc.;ffeir , D.Μ., and Blackwell, C.C., eds.(1986)Handbook of ExperimentalImmunology (实验免疫学手册)，Vols.1-1V, Blackwell Scientific Publications (布莱克威尔科学出版社)；Maniatis, T.et al., eds.(1989)Molecular Cloning:A LaboratoryManual (分子克隆:实验指南)，2nd edition (第 2 版)，Vols.1-1II (卷 1-1II), ColdSpring Harbor Laboratory Press (冷泉港实验室出版社)；Ausubel, F.M.et al., eds.(1999) Short Protocols in Molecular Biology (精编分子生物学实验指南)，4thedition (第 4 版)，John Wiley&Sons (约翰威立)；Ream et al., eds.(1998) MolecularBiology Techniques:An Intensive Laboratory Course (分子生物学技术:精编实验教程)，Academic Press;Newton, C.R., and Graham, A., eds.(1997)PCR(Introductionto Biotechniques Series) (PCR(生物技术系列介绍))，2nd ed.(第 2 版)，SpringerVerlag (施普林格)。
[0023]本文所用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为对所描述主题的任何限制。
[0024]详细说明
[0025]本发明总体涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。特别地，提供了用于增加个体平均红细胞体积(MCV)的方法及化合物。本文还提供了用于治疗小红细胞症和小红细胞性贫血的方法及化合物。
[0026]在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体血红蛋白生成不足的方法，该方法包括给个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗个体血红蛋白生成不足。在某些实施方案中，该抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本发明具体提供了治疗个体血红蛋白生成不足的方法，该方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，从而治疗个体血红蛋白生成不足。
[0027]在一些实施方案中，血红蛋白生成不足是平均红细胞体积减少(即，平均红细胞水平低于正常值)。因此，在一个方面，本发明提供了增加个体平均红细胞体积(MCV)的方法，所述方法包括给个体施用有效量的抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而增加个体的MCV0在本发明的具体实施方案中，抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本发明尤其包括一种增加个体平均红细胞体积的方法，该方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，从而增加个体的MCV。
[0028]平均红细胞体积(MCV)或平均细胞体积，是对个体红细胞平均体积的测定。MCV作为标准全血计数的一部分而确定，并可通过将红细胞比积乘以红细胞计数求得([红细胞比积(%) X 10]/每微升RBC)。在健康成人个体中，MCV值的正常范围为约80至约100飞升(毫微微升KfL)，即约SOfL至约100fL。因此，本发明具体包括将人类个体的MCV增加至正常范围内的值，即约SOfL至约IOOfL范围内的值的方法。所述方法总体包括通过给有需求的个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物，来将所述个体的MCV增加至正常范围内的值。在具体实施方案中，个体为人类个体，并且平均红细胞体积增至从约80fL至约IOOfL中的值。
[0029]在某些实施方案中，尤其考虑到抑制缺氧诱导因子HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本文提供了增加个体的平均红细胞体积的方法，所述方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸，从而增加个体的平均红细胞体积。在具体的实施方案中，个体为人类个体，并且平均红细胞体积增加至从约80fL至约IOOfL中的值。
[0030]当MCV值低于正常范围时，红细胞比正常的小，被描述为小红细胞。有小红细胞的个体被认为是患有小红细胞症。因此，本发明特别考虑了治疗小红细胞症的方法。在一个方面中，本发明提供了治疗个体的小红细胞症的方法，该方法包括给个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗个体的小红细胞症。在具体的方面中，所述抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸。因此，在一个具体实施方案中，本发明提供了治疗个体的小红细胞症的方法，该方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸，从而治疗个体的小红细胞症。
.[0031]确定MCV可用于对个体例如人类个体，进行病因诊断、贫血症分类。例如，通常患有贫血症且MCV值低于正常范围(例如，低于约80fL)的个体，即为患有小红细胞性贫血的个体；患有贫血症且MCV值为正常范围(例如，约80-100fL)的个体，即为患有正常细胞性贫血的个体；患有贫血症且MCV值高于正常范围(例如，约IOOfL)的个体，即为患有大红细胞性贫血的个体。
[0032]因此，本文特别考虑到一种治疗小红细胞性贫血的方法。在一个方面，本发明提供了治疗个体的小红细胞性贫血的方法，所述方法包括给个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗个体的小红细胞性贫血。在某些实施方案中，抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本发明具体提供了治疗个体的小红细胞性贫血的方法，所述方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，从而治疗个体的小红细胞性贫血。
[0033]低于正常的MCV值可提示红细胞的血红蛋白太少(例如，红细胞的血红蛋白低于正常水平)，表明血红蛋白生成不足。血红蛋白过少，则血红蛋白水平低于正常值的红细胞比正常红细胞苍白，并被认为是血红蛋白过少的红细胞。本发明包括了治疗个体的血红蛋白过少的方法，所述方法包括给个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗个体的血红蛋白过少。在某些实施方案中，抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本发明特别提供了治疗个体血红蛋白过少的方法，所述方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，从而治疗个体的血红蛋白过少。
[0034]低色素性贫血是一种血蛋白过少的贫血症类型。此处特别考虑到治疗个体低色指数性贫血的方法，通过给个体施用有效量的抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗个体的低色指数性贫血。在具体实施方案中，所述抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。
[0035]在包括施用抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物的本发明的不同的实施方案中，所述施用为口服用药。
[0036]应当注意到，本发明的方法在治疗受试者个体血红蛋白生成不足或增加MCV方面有效，且不需要补充静脉铁剂(即，不需要给个体施用补充性静脉铁剂)。然而，可预期到，本发明的方法可包括组合疗法，即包括施用本发明的化合物还包括施用其他药物，也即包括施用其他治疗剂的疗法，例如施用红细胞生成素或其他红细胞生成素刺激剂、铁(例如口服铁或静脉铁剂)、维生素(例如维生素B)，等等。
[0037]在具体的实施方案中，本发明提供了治疗平均红细胞体积减少(MCV)的人类个体的有效治疗化合物。在一个实施方案中，本发明包括化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，供用于增加人类个体平均红细胞体积(MCV)的方法中。在用本发明化合物治疗的患者中，尤其是在患有慢性肾脏病的患者中，观察到了 MCV增力口。数据显示实验剂量为0.7至2.5毫克化合物/公斤个体体重(mg/kg)，按TIW、BIW或QW施用是安全、有用和有效的。
[0038]化合物和药 剂
[0039]用于本发明的优选化合物是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)。该化合物是国际公布N0.2004/108681和美国专利N0.7，323，475所公开的许多化合物中的一个，其公开了制备本发明提出的化合物的方法。然而该公布的专利中没有关于本化合物的特别强调。本发明第一次证明了 [(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸增加人类个体的平均红细胞体积，从而给有需求的患者提供有效的治疗。
[0040]该化合物可以通过本领域公知的手段用于制备药剂。(见，例如，Gennaro, ed.(2000)Remington’ s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，同上;and Hardman, Limbird, and Gilman, eds.(2001)The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治疗学的药理学基础)，同上。尽管该化合物可由本领域技术人员根据已知适当的途径施用，在优选实施方案中该化合物以口服方式施用。
[0041]该化合物的药物剂型可以为速释、控释、缓释、或靶向给药系统。常用剂型包括，例如，溶液剂和悬浮剂、(微)乳剂、软膏剂、凝胶和贴剂、脂质体制剂、片剂、糖衣丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、阴道栓剂(ovules)、埋植剂(implants)、非晶或晶体粉末、气雾剂、冻干制齐U。根据给药途径，在用药或施用过程中可能需要使用专门装置，例如，注射器与针、吸入器、泵、笔式注射器、涂药器或特殊的长颈瓶。药物剂型通常由药物、赋形剂、容器/密封体系组成。本发明的化合物中可添加一种或多种还称为非活性成分的赋形剂，以改善或促进药物的制备、稳定性、给药和安全性，并提供达到满意的药物释放行为的手段。因此，加入药物中的赋形剂类型可取决于不同因素，例如，药物的物理和化学性能、给药途径及制备过程。本领域提供药学可接受的赋形剂，包括在各种药典中列出的那些赋形剂(例如，见USP、JP> EP 及 BP> FDA 网页(www.fda.gov)，Inactive Ingredient Guide (非活性成分指南)1996,及Handbook of Pharmaceutical Additives (药物添加剂手册)，ed.Ash, SynapseInformation Resources, Inc.(Synapse 数据库公司)2002)。
[0042]该化合物的药物剂型可以通过本领域任何公知的方法制备，例如，通过常规混合、筛分、溶解、熔融、造粒、制为糖衣丸、压片、悬浮、挤出、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微)包封、包埋或冻干方法。如前面所述，药剂可包括一种或多种生理上可接受的非活性成分，其有助于将活性分子加工为药学用途的制剂。
[0043]对于口服给药，所述化合物可配制为液体或固体剂型，可以为速释或控释/缓释制剂。给个体口服摄入的合适剂型包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬壳或软壳胶囊、液体剂、凝胶、糖浆、药浆、悬浮剂和乳剂。固体口服剂型可通过使用赋形剂获得，赋形剂可包括填充剂、崩解剂、粘结剂(干或湿)、溶解抑制剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、阳离子交换树脂、润湿剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成的或天然来源。这些赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、十二烷基硫酸镁/钠、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石粉、西黄蓍树胶浆、植物油(氢化的)及蜡。乙醇和水可用作造粒助齐U。在某些情况中，以诸如掩味包衣、抗胃酸包衣或缓释包衣包覆片剂是可取的。天然或合成的聚合物通常与色素、糖、有机溶剂或水联用，以包覆片剂，制成糖衣丸。当胶囊剂优于片剂时，药粉、其悬浮剂或液体剂可以以可相容的硬壳或软壳胶囊方式给药。在一个实施方案中，含有化合物的乳糖一水合物和硬脂酸镁药物包覆在羧丙甲基纤维素(HPMC)的胶囊中。
[0044]化合物口服给药的优选剂量为0.7-4.0毫克化合物/公斤个体体重(mg/kg)的剂量，包括两个端值。口服给 药更优选的剂量为1.0-2.0mg/kg,或为1.0mg/kg、l.5mg/kg或2.0mg/kg。
[0045]当每周两次(BIW)或三次(TIW)将该化合物施用给个体时尤其有效；在其他实施方案中，该化合物可每周一次(QW)施用给个体。在另一些实施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用、或QW施用给成人个体20-400mg的绝对剂量，更特别地为50_100mg。在优选的实施方案中，施用该化合物时不施用补充静脉铁剂(IV iron)。在一些实施方案中，该化合物与口服铁补充剂施用。
[0046]若需要时，该药物可以提供于含有该化合物的一个或多个单位剂量的包装或分配器中。该包装或分配器可以为诸如包含金属或塑料薄膜的薄膜包装，或包括玻璃和橡胶塞的瓶装。该包装或分配器可以附有用药说明。也可制备包含配制于相容药物载体中的化合物的药物，将其置于适当的容器中，贴上标签以用于治疗所示病症。
[0047]个体
[0048]适于用本发明的方法和化合物治疗的个体包括任何哺乳类个体，例如，但不限于:人、非人类灵长类、绵羊、马、牛、山羊、猪、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠、大鼠和小鼠。在一些实施方案中，个体是人类个体。个体可为患有血红蛋白生成不足的个体，例如MCV低于正常的个体。其他合适的个体包括患有小红细胞症、小红细胞性贫血、血红蛋白过少或低色指数性贫血的个体。因此，在不同实施方案中，个体可为患有贫血症的个体。在用本发明的方法和化合物治疗之前，患贫血症的个体的血红蛋白低于正常水平。对于不同的哺乳动物种类，其正常血红蛋白水平为本领域所公知。特别是，对于人类，正常血红蛋白水平对于男性而言为13g/dL-18g/dL、对于女性而言为12g/dL-16g/dL。患有轻微到中度贫血症的人类个体，在用本发明方法治疗之前，其血红蛋白水平通常为10g/dL-12g/dL，通常为ΙΟ-llg/dL。严重贫血症个体可以是血红蛋白水平低于10g/dL，或低于8g/dL，或低于6g/dL。
[0049]贫血症可能缘于许多其他病症或失调，或与其有关，所述其他病症或失调包括但不限于:慢性肾脏病、终末期肾脏病、癌症、炎症、感染，以及缺铁，其包括绝对性缺铁和功能性缺铁等，和会使个体接受某些治疗，例如透析、化疗等，遭受痛苦。因而，适用本发明的方法的个体包括患者慢性肾脏病的个体、患有终末期肾脏病的个体、患有癌症的个体、缺铁的个体、有炎症或感染的个体，或在接受透析或化疗治疗的个体。
[0050]在优选实施方案中，本发明提供了增加人类个体MCV的方法，该方法包括给人类个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。人类个体可为MCV低于正常的个体，或任何需要增加MCV的个体。
[0051]平均红细胞体积可通过任何本领域公知的手段测定。基线MCV水平可在治疗前测定，并在贯穿整个疗程中定期例如每周测定。MCV正常极限值范围是80-100fL。低于80fL的值意味着是需要治疗的患者。在具体实施方案中，开始治疗之前，个体的MCV低于80fL，特别是，低于75fL，更特别是，低于70fL。在不同的实施方案中，化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸将贫血症患者的MCV增加至或维持在正常水平，而血细胞比容或血红蛋白也同时增加。因而，在其他的实施方案中，个体的MCV为80-100fL，治疗将MCV维持在正常范围，同时增加了血细胞比容或血红蛋白水平。在不同的实施方案中，可将个体的MCV增加至或维持在约80至约100fL。在具体实施方案中，个体包括患有小红细胞性贫血或低色素性贫血的个体。
[0052]所述化合物用于治疗 MCV低于正常或有MCV增加需求的任何个体，尤其是用于患有肾脏功能障碍的个体。在不同的实施方案中，MCV低于正常或有MCV增加需求的个体患有慢性肾脏病，尤其是第三期和第四期慢性肾脏病。在不同的实施方案中，个体患有第五期慢性肾脏病或终末期肾脏病。在一些实施方案中，个体没有接受透析。在其他实施方案中，个体接受持续的维持性血液透析。在具体的实施方案中，个体已经接受至少有四个月的持续的维持性血液透析。在一些实施方案中，个体在接受腹膜透析。透析可在医疗机构中实现或个体在家接受透析。
实施例
[0053]参照以下实施例会进一步理解本发明，以下实施例仅为本发明的示范。提供这些实施例仅用于说明本发明。本发明的范围并不限于所述示例性的实施方案，其作用仅是解释本发明的单个方面。任何功能上等效的方法均属本发明的范围。根据前述说明和所附附图，对本领域技术人员来说，除了本文描述以外的本发明各种修改是显而易见的。这些修饰都应认为落入了所附权利要求的范围内。[0054]实施例1:增加患有终末期肾脏病的人类个体的平均红细胞体积(MCV)
[0055]按如下，在患有终末期肾脏病的人类个体中，确定本发明的化合物对MCV的效果。本研究开始之前，个体已经接受了至少已有四个月的稳定的维持性血液透析。而且在此处提出的本研究开始之前，个体一直在接受稳定的护理标准(standard of care)剂量的阿法依泊汀(epoetin alfa),以用于治疗贫血症。
[0056]为检验在用本发明化合物治疗的个体中与在用阿法依泊汀(当前的治疗标准)治疗的个体中MCV反应的不同，在治疗之前两周停止所有的静脉铁剂补充。允许口服补铁。
[0057]给个体施用化合物A (1.0mg/kg, 1.5mg/kg,或2.0mg/kg)或阿法依泊汀,每周三次(TIW)，施用六周。在治疗前确定MCV基线水平(两个筛选周期第一天测量数值的平均值)。在研究的整个六周内每周测量MCV水平。
[0058]下表I示出平均基线MCV，和与标准治疗剂量的阿法依泊汀的TIW治疗相比，用三种不同剂量化合物A (三个不同的治疗组,分别接受1.0mg/kg, 1.5mg/kg和2.0mg/kg, Tiff)治疗六周(43天)后的MCV平均变化。如表I所示，施用化合物A六周以后，MCV以剂量依赖性方式增加。每一种化合物A的剂量都导致MCV增加。相反，在同样阶段内用阿法依泊汀(epoetin alfa)治疗的个体的MCV呈现了下降。
[0059]表I
[0060]
【权利要求】
1.化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，应用于增加人类个体内平均红细胞体积(MCV)的方法中。
2.如权利要求1所述化合物的应用，其中所述个体具有低于正常的MCV。
3.如权利要求1所述化合物的应用，其中所述个体有增加MCV的需求。
4.如前述权利要求任一项所述化合物的应用，其中所述个体的MCV低于80fL。
5.如前述权利要求任一项所述化合物的应用，其中MCV值增加至从80fL至约IOOfL的值。
6.如前述权利要求任一项所述化合物的应用，其中所述方法不包括给所述个体施用补充性静脉铁剂。
7.如前述权利要求任一项所述化合物的应用，其中所述个体患有慢性肾脏病。
8.如权利要求7所述化合物的应用，其中所述个体患有第三期或第四期慢性肾脏病。
9.如权利要求1-6中任一项所述化合物的应用，其中所述个体患有终末期肾脏病。
10.如权利要求9所述 化合物的应用，其中所述个体在接受稳定的维持性血液透析。
【文档编号】A61P7/06GK103429240SQ201280012909
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年1月13日 优先权日:2011年1月13日
【发明者】金亨·余 申请人:菲布罗根有限公司