可用于治疗变性和炎性疾病的新化合物的制作方法
【专利摘要】本文公开了能抑制JAK的新的式I的吡唑并吡啶化合物，这些化合物可以制备成药物组合物，可用于预防和治疗哺乳动物、包括人的多种病症，所述病症非限制性地例如包括过敏、炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
【专利说明】可用于治疗变性和炎性疾病的新化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 119要求2011年4月28日申请的美国临时申请号61/479,956的权益，该申请的内容通过引用以其整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及JAK抑制剂化合物，JAK属于參与炎性病症、自身免疫性疾病、増殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。具体而言，本发明的化合物抑制JAKl和/或JAK2。本发明还提供了本发明的化合物的制备方法、包含本发明的化合物的药物组合物以及通过施用本发明的化合物来预防和/或治疗疾病的方法，所述疾病涉及炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
[0004]Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。已经描述了四种JAK家族成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合吋，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如 EP0、TP0、GH、0SM、LIF、CNTF、GM-CSF 和 PRL(Vainchenker W.等人(2008))。
[0005]遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究掲示了数种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移 植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克罗恩病 (http://clinical trials, gov/)。
[0006]TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠敲除研究得以确证(Levy D.和 Loomis C.(2007))。
[0007]JAKl和/或JAK2是免疫炎性疾病领域的靶点。将JAKl和/或JAK2与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，抑制JAKl和/或JAK2对于具有使用JAKl和/或JAK2信号传导的病理学相关细胞因子如IL-6、IL_4、IL_5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNy的免疫炎性疾病以及对于其它由JAK介导的信号转导所驱动的疾病是有益的。
【背景技术】
[0008]软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而終止关节破坏。除了疾病结果的严重性，RA的高度流行性(全球~0.8%的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。(关于RA的综述，参见 Smolen 和 Steiner (2003) ;Lee 和 Weinblatt (2001) ;Choy 和 Panayi (2001)；O，Dell (2004)和 Firestein(2003))。
[0009]JAKl和JAK2涉及很多细胞因子和激素的细胞内信号转导。通过JAKl和/或JAK2抑制剂可以改善与任意这些细胞因子和激素相关的病变。因此，许多过敏、炎症和自身免疫性疾病可能受益于用本发明所述的化合物进行的治疗，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜酸性粒细胞炎症、eosophagitis、炎性肠病(例如克罗恩病，溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主病、银屑病、肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、幼年型突发性关节炎(juveniIeideopathic arthrits)和多发性硬化(Kopf 等人,2010)。 [0010]骨关节炎(也称为OA或磨损性关节炎)是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。关于骨关节炎的深入综述，参见Wieland等人，2005。
[0011]骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非留体抗炎药(NSAID)。尽管膳食增补剂如软骨素和硫酸葡糖胺被提倡对于骨关节炎的治疗是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛(Clegg等人，2006)。
[0012]合成代谢过程的刺激、分解代谢过程的阻断或这两者的组合可以使软骨稳定和甚至可能逆转损伤，因此防止疾病的进一步发展。已经发现了矫正在骨关节炎疾病期间出现的关节软骨损伤的治疗方法，但目前无一能原位和体内介导关节软骨再生。总而言之，目前尚没有改变疾病的骨关节炎药物。
[0013]Vandeghinste等人(W02005/124342)发现JAKl可以作为靶点，对它的抑制对于数种疾病(包括0A)可能具有治疗相关性。小鼠中JAKl基因的敲除证实JAKl在发育过程中发挥必要的非冗余作用JAKl-/-小鼠在出生后24小时内死亡并且淋巴细胞发育严重受损。而且，JAKl-/-细胞对应用II类细胞因子受体的细胞因子、应用Y-c亚基用于信号传导的细胞因子受体和应用gpl30亚基用于信号传导的细胞因子受体家族不反应或反应很低(Rodig 等人，1998)。
[0014]多个小组已经参与了软骨细胞生物学中JAK-STAT的信号传导。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通过活化JAK/STAT和MAPK信号传导途径而诱导原代软骨细胞中MMP和TIMP3基因表达。Osaki等人(2003)指出软骨细胞中干扰素Y介导的胶原II抑制参与JAK-STAT信号传导。ILl-β通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶(N0S2)(其介导一氧化氮(NO)的产生)的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和ILl-β协同诱导软骨细胞中NO的产生和N0S2mRNA的表达，并且指出这种作用可以被JAK抑制剂阻断。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受体诱导牛关节软骨细胞中软骨特异性基质基因胶原I1、聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调，并且指出这种作用通过JAK/STAT信号传导介导。因此，这些观察表明JAK激酶活性在软骨内稳态中起作用以及JAK激酶抑制剂具有治疗潜能。
[0015]JAK家族成员还已经牵涉在其它病症中，包括骨髓增殖性障碍(O’ Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10):2497-506)，其中在JAK2中鉴定出存在突变。这表明JAK、特别是JAK2的抑制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外，JAK家族、特别是JAK1、JAK2和JAK3已经与癌症、特别是白血病如急性髓性白血病(O’ Sullivan等人，2007，Mollmmunol.44(10):2497-506 ;Xiang 等人，2008，“Identification ofsomaticJAKlmutations in patients with acute myeloid leukemia”, Blood第一te文早，在线发表于2007年12月26日；D0I10.1182/blood-2007-05-090308)和急性原始淋巴细胞白血病(Mullighan等人,2009)或实体瘤如子宫平滑肌肉瘤(Constantinescu等人,2007,Trends in Biochemical Sciences33 (3): 122-131)、前列腺癌(Tam 等人，2007, BritishJournal of Cancer，97，378-383)相关。这些结果表明JAK、特别是JAKl和/或JAK2的抑制剂还可以用于治疗癌症(白血病和实体瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。
[0016]另外，Castleman病、多发性骨髓瘤、系膜增殖性肾小球肾炎、银屑病和卡波西肉瘤可能归因于细胞因子IL-6的分泌过多，IL-6的生物学效应是通过细胞内JAK-STAT信号传导介导的(Tetsuji Naka, NorihiroNishimoto 和 Tadamitsu Kishimoto, ArthritisRes2002，4(增刊3):S233_S242)。该结果表明，JAK的抑制剂还可以用于治疗所述疾病。
[0017]目前的治疗不令人满意，因此仍然需要鉴定出其它的化合物，所述化合物可用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、増殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL-6或干扰素分泌过多相关的疾病，例如骨关节炎、类风湿性关节炎，尤其是类风湿性关节炎。因此，本发明提供了化合物、其制备方法和包含本发明的化合物以及包含适宜药物载体的药物组合物。本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL-6或干扰素分泌过多相关的疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎、尤其是类风湿性关节炎的药物中的用途。
[0018]发明概沭
[0019]本发明基于如下发现:本发明的化合物能作为JAK抑制剂起作用，它们可用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、増殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。在ー个具体方面，本发明的化合物是JAKl和/或JAK2的抑制剂。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物来治疗炎性病症、自身免疫性疾病、増殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法。
[0020]因此，在本发明的第一个方面，提供了具有式(I)的本发明的化合物:
[0021]
【权利要求】
1.式I化合物或可药用盐或溶剂合物或可药用盐的溶剂合物:
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中m是I。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R2是0H、CN、卤素、任选被一个或多个卤素取代的Cu烷基或任选被一个或多个卤素取代的Cu烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Cyl是苯基。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Cyl是吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、#唑基、噻唑基、呋喃基、喷哚基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并二嗔烷基、苯并if,唑基、喹啉基或异喹啉基。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IIa或IIb化合物:
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IIIa-1IIj化合物:
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IIIc、Hid,IIIi或IIIf化合物，且R3选自:
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R3a是H、卤素、Cy烷基、-S(O)2Me或-C (=0)0Me。
10.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IIIe-1IIh化合物中的任意一个，其中R3是:
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R3a是H、CN或卤素。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐，其中X是N、CH或CF。
13.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是: N-(4-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-(4-(4-(苄基氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺 N-(4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 Ν-(4-(1Η-吲哚-5-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 4-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡唑并[l，5-a]吡啶-4-基)-N-苯乙基苯甲酰胺 4-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡唑并[l，5-a]吡啶-4-基)-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺 N-(4-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-(4-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷 甲酰胺 环丙烷甲酸{4-[4-(1，1_ 二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-吡唑并[l，5-a]吡唳~2~基}-酰胺 环丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-氟-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 环丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-溴-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 环丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-氯-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 环丙烷甲酸{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基}-酰胺N-(4-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺N-(3-氯-4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺N-(4-(4-((4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-(3-氯-4-(4-((4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-(3-氯-4-(3-氟-4-((4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-4-(3-氟-4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 4-(こ酰氨基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯N-(4-(6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (R) -N-(4-(4-((2-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(5-氟-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺` N- {4- [4- (1，1- 二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-こ酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(6-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基IH-吡唑-1-基)こ氧基)-5-氟吡啶-3-基)批唑并[1，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(4-(4，4-二甲基嚷唑烷-3-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺N-(4-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(4-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡唳~2~基)こ酰胺 N-(4-(4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]批啶_2_基)ZM胺 N-(4-(4-(2-吗啉代基-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]批啶_2_基)こ酰胺N-(4-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)こ酰胺N-(4-(4-(2-(4，4-二甲基I?恶唑烷-3-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡啶-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡啶_2_基)乙酰胺 N-(4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烧-1-羰基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡唳-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)乙酰胺N-(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺 (R) -N-(4-(4-((2-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 N-(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)乙酰胺 (R)-N-(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺 (S)-N- (4- (4-(1-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，或 N-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺。
14.药物组合物，包含可药用载体和药用有效量的权利要求1-13任一项的化合物或其可药用盐。
15.根据权利要求14的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
16.用于医药的权利要求1-13任一项的化合物或其可药用盐或者权利要求14或15的药物组合物。
17.权利要求1-13任一项的化合物或其可药用盐或者权利要求14或15的药物组合物，其用于治疗或预防过敏、炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
18.治疗或预防过敏、炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法，其包括施用足以实现所述治疗或预防的量的权利要求1-13任一项的化合物或其可药用盐或者权利要求14或15的药物组合物。
19.根据权利要求18的方法，其中权利要求1-13的化合物或其可药用盐或者权利要求14的药物组合物与另外的治疗剂组合施用。
20.根据权利要求17的用于应用的化合物或根据权利要求18的方法，其中所述自身免疫性疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、幼年型突发性关节炎和炎性肠病。
【文档编号】A61P19/02GK103492386SQ201280020782
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月26日 优先权日:2011年4月28日
【发明者】C·J·M·梅内特, A·J·霍奇斯, H·D·维特尔 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司