用于减轻中风损害的短效二氢吡啶（氯维地平）的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于在所需的中风个体中减轻中风损害和/或降低血压的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括短效二氢吡啶化合物，优选氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。本发明还涉及药物、药物组合物和药物的制备方法。
【专利说明】用于减轻中风损害的短效二氢吡啶(氯维地平)
[0001]交叉引用美国相关专利申请
[0002]本申请要求2011年4月I日提交的申请号为61/470，780的美国临时专利申请的优先权，其内容均通过引用全部并入本文，并可用于所有目的。
[0003]发明背景
[0004]中风是由于血管阻塞或破裂而导致的向脑的供血受阻。当血流停止时，大脑无法获得氧气和养料，脑细胞可能死亡而造成永久的损伤。中风的影响取决于脑的哪个部分受损以及其受影响的严重程度。非常严重的中风能够导致猝死。
[0005]中风后，血压常常会在数小时内升高。当超过180mm Hg后，每增加IOim Hg，神经损伤的风险增加40%,较差预后的风险增加23%。Adams et al., Stroke38:1655-1711,1670(2007)。降低血压能够减轻由中风导致的损害，例如形成脑水肿、梗死出血性转化、血管损伤和早期复发性中风。然而，在中风患者中血压急剧下降可能会因对脑缺血区域的灌注压降低而导致神经损伤恶化。Adams et al.，Stroke38:1655_1711，1670 (2007)。所以，对中风患者的血压控制处于两难境地，因为血压剧烈地升高可能会使心脏和其它重要器官承受过重负担，而降低所升高的血压可能会使血量已经减少的脑区的血流减少。因此，美国心脏协会推荐使用具有“如果血压下降导致神经损伤恶化则其作用能够迅速被逆转”的抗高血压药物治疗急性缺血性中风患者的动脉高血压，以达到避免对中风患者过度治疗的目的。Adams et al., Stroke38:1655-1711,1670 (2007)。
[0006]因此，仍需要一种在中风患者，特别是急性不稳定性患者，中能够提供疗效、精确度(可调节性)和安全性达到最佳平衡的抗高血压药物。
[0007]发明概沭
[0008]本发明涉及短效二 氢吡啶化合物在中风个体中减轻中风损害和/或降低血压的用途，以及包括短效二氢吡啶化合物的药物组合物或药物。
[0009]本发明提供了一种在所需的中风个体中减轻中风损害的方法。本发明还提供了一种在所需的中风个体中降低血压和减轻中风损害的方法。这些方法包括给予个体有效量的药物组合物，该药物组合物包括短效二氢吡啶化合物。停止给予短效二氢吡啶化合物后能够使个体的血压在30分钟内回到治疗前水平。短效二氢吡啶化合物可以具有少于30分钟的短暂的血浆半衰期，并且其优选地为氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。
[0010]所述方法可以进一步包括通过多次剂量调整将药物组合物的剂量从初始剂量调节至维持剂量，以使个体达到所需的血压。剂量调整之间的时间间隔可以是5-10分钟。每次剂量调整优选低于加倍剂量。
[0011]所述个体是哺乳动物，优选人。个体可以是患有严重的高血压。
[0012]中风可以是缺血性中风或出血性中风。缺血性中风可以是瞬时缺血发作。出血性中风可以是由颅内出血引起的。特别地，颅内出血可以是脑内出血(ICH)。
[0013]中风损害可以是神经损伤恶化、脑损伤或死亡。其可能是永久性的。
[0014]在本发明的方法中，药物组合物可以包含0.001-20mg/ml,优选0.5mg/ml,的氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体或稀释剂。优选地，所述药物组合物的pH为6.0-8.8。
[0015]药物组合物可以是乳剂。乳剂可以包括2-30% mg/ml的脂质和0.2_2mg/ml的乳化剂。所述药物组合物可以进一步包括一种或多种选自由抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和助乳化剂组成的组的试剂。
[0016]对于本文所述的各种方法而言，提供了一种包括有效量的短效二氢吡啶化合物的药物。所述药物用于在个体中减轻中风损害和/或降低血压。所述短效二氢吡啶化合物优选具有少于30分钟的短暂的血浆半衰期。更优选地，所述短效二氢吡啶化合物是氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。
[0017]本发明的药物可以包括约0.001-20mg/ml,优选0.5mg/ml,的氯维地平或其药学上可接受的盐或酯(例如丁酸氯维地平)。所述药物可以进一步包括药学上可接受的载体或稀释剂。所述药物可以是乳剂，其包括2-30% mg/ml的脂质和0.2-2mg/ml的乳化剂。所述药物可以进一步包括抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和/或助乳化剂。所述药物的PH在
6.0-8.8范围内。
[0018]本发明提供了用于在中风个体中减轻中风损害和/或降低血压的药物的制备方法。所述方法可以包括将短效二氢吡啶化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述方法还包括将短效二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和水混合。所述方法可以进一步包括加入抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和/或助乳化剂。所述方法还可以进一步包括将混合物的pH调节至6.0-8.8 ;和/或将所述药物置于无菌预充式注射器中。
[0019]发明详沭
[0020]本发明基于发现氯维地平(一种短效二氢吡啶化合物)在中风患者中能有效减轻中风损害和/或降低血压。特别地，氯维地平具有“如果血压下降导致神经损伤恶化则其作用能够迅速被逆转”的性质，美国心脏协会推荐用于中风患者的抗高血压药物具有该性质。氯维地平在疗效、精确度(可调节性)和安全性方面达到最佳平衡。
[0021]氯维地平是二氢吡啶类的L-型钙通道阻滞剂。氯维地平具有非常短暂的的半衰期(约I分钟)，其迅速起效(2至4分钟)并迅速失效(在5至15分钟内完全失效)。氯维地平的化学结构如式I所示。
[0022]
【权利要求】
1.一种用于在中风个体中减轻中风损害的药物，所述药物包括有效量的短效二氢吡啶化合物。
2.一种用于在中风个体中降低血压和减轻中风损害的药物，所述药物包括有效量的短效二氢吡啶化合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述短效二氢吡啶化合物的血浆半衰期少于30分钟。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物，其中所述短效二氢吡啶化合物是氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。
5.根据权利要求4所述的药物，其中所述药物包括0.001-20mg/ml的氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物，其中所述药物是乳剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其中所述乳剂包括2-30%mg/ml的脂质。
8.根据权利要求6所述的药物，其中所述乳剂包括0.2-2mg/ml的乳化剂。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的药物，其进一步包括一种或多种选自由抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和助乳化剂组成的组的试剂。
10.根据权利要 求1-9任意一项所述的药物，其中所述药物的pH为6.0-8.8。
11.根据权利要求ι-?ο任意一项所述的药物，其中所述药物包含在无菌预充式注射器中。
12.—种用于在中风个体中减轻中风损害的药物的制备方法，所述方法包括将短效二氢吡啶化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
13.一种用于在中风个体中减轻中风损害的药物的制备方法，所述方法包括将短效二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和水混合。
14.一种用于在中风个体中降低血压和减轻中风损害的药物的制备方法，所述方法包括将短效二氢吡啶化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
15.一种用于在中风个体中降低血压和减轻中风损害的药物的制备方法，所述方法包括将短效二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和水混合。
16.根据权利要求12-15任意一项所述的方法，其中所述短效二氢吡啶化合物的血浆半衰期少于30分钟。
17.根据权利要求12-16任意一项所述的方法，其中所述短效二氢吡啶化合物是氯维地平或其药学上可接受的盐或酯。
18.根据权利要求12-17任意一项所述的方法，其进一步包括加入一种或多种选自由抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和助乳化剂组成的组的试剂。
19.根据权利要求12-18任意一项所述的方法，其进一步包括将混合物的pH调节至6.0-8.8o
20.根据权利要求12-19任意一项所述的方法，其进一步包括将所述药物置于无菌预充式注射器中。
【文档编号】A61K9/107GK103781479SQ201280025248
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年3月30日 优先权日:2011年4月1日
【发明者】格雷戈里·查尔斯·威廉姆斯 申请人:医药公司