用于治疗关节炎的新咪唑衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了下式的化合物∶其中A、X和R1-R6如本文所描述，其可药用盐和包含该化合物的可药物组合物；使用一种该化合物或其可药用盐来治疗与骨关节炎相关的疼痛的方法，以及制备该化合物的方法。
【专利说明】用于治疗关节炎的新咪唑衍生物
[0001]骨关节炎是关节的复杂变性疾病，其特征在于:关节软骨、关节周围结构(包括骨、滑膜和相关的纤维关节组织)的渐进性破坏和不同程度的炎症。现有药物治疗可以减轻与骨关节炎相关的疼痛，但随着时间的推移，可能只具有适度的效果，并且各自具有不定的危险/益处问题。使用非留体抗炎症药物(NSAID)和环加氧酶-2抑制剂(C0X-2抑制剂)的现行治疗很有效，但可能导致显著的心血管和胃肠不适当的作用。因此，对于许多患者来说，由于先前存在或突然出现心血管和/或胃肠病症，这类药物可能被禁忌。另外，随着时间推移，个体可能对指定药物治疗变得反应不佳。
[0002]通过用环氧合酶代谢花生四烯酸，产生前列腺素E2，形成不稳定的中间体前列腺素H2 (PGH2)。然后，前列腺素H2被微粒体前列腺素E2合酶-1 (mPGES-1)进一步代谢为PGE2。前列腺素E2是与骨关节炎相关的病症的重要媒介，例如，发烧、疼痛和炎症。
[0003]因此，还需要治疗和减轻与骨关节炎相关的疼痛和/或炎症的其它选择。本发明提供了 mPGEs-Ι的新抑制剂，并且可能有益于治疗承受骨关节炎的疼痛和/或炎症的患者。
[0004]本发明提供了式I的化合物:
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.按照权利要求1的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或其可药用盐。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2，或其可药用盐。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中R3是-CH3，或其可药用盐。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中R5选自H、F和Cl，或其可药用盐。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中R5是H，或其可药用盐。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中R6是H，或其可药用盐。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中R4选自H、-CH3、-CHF2和-CF3,或其可药用盐。
9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中A是N，或其可药用盐。
10.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中R4选自F、C1、-CHF2和-CF3,或其可药用盐。
11.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中R4选自C1、-CHF2和-CF3,或其可药用盐。
12.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中R4是-CF3，或其可药用盐。
13.按照权利要求1至12的任一项的化合物，其中R2是Cl，或其可药用盐。
14.按照权利要求1至13的任一项的化合物，其中R2是-CHF2，或其可药用盐。
15.按照权利要求1至12和14的任一项的化合物，其中X是N，或其可药用盐。
16.下式的化合物:
17.按照权利要求16的化合物，其中盐是磷酸氢盐。
18.化合物，其是结晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氢盐，其特征在于:用CuKa源(λ =1.54056Α)所获得的X射线粉末衍射图包含下列位置的峰，以2 Θ表示:
a)4.85° ,20.37° 和 22.27。+/-0.2。;或
b)4.85° ,11.00° ,17.93° ,20.37° ,22.27° 和 24.85° +/-0.2。;或
c)4.85 °、11.00 °、12.22 °、12.67 °、17.93 °、20.37 °、22.27 °、23.51 ° 和24.85° +/-0.2°。
19.组合物，其包含足够纯的按照权利要求18的结晶形式的2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氢盐。
20.按照权利要求19的组合物，其包含大于80%w/w的晶体2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氢盐。
21.可药物组合物，其包含按照权利要求1至17的任一项的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
22.可药物组合物，其包含足够纯的按照权利要求18或19的结晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙酰基)氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氢盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
23.在需要治疗的患者中治疗与关节炎相关的疼痛的方法，所述方法包括:给予患者有效量的按照权利要求1至18的任一项的化合物或其药用盐。
24.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
25.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
26.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗与关节炎相关的疼痛。
27.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗与关节炎相关的疼痛的药物中的用途。
【文档编号】A61P19/02GK103562200SQ201280025230
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年5月10日 优先权日:2011年5月26日
【发明者】N.E.休斯, T.A.伍兹, B.H.诺尔曼 申请人:伊莱利利公司