专利名称：口服避孕药剂及其制备方法
技术领域：
本发明总体涉及一种口服剂及其使用方法，特别涉及用作女性口服避孕药的口服 药物给药系统。2、相关技术说明为了抑制女性正常的生育，人们开发了组合口服避孕药丸(如包含助孕素 (gestagen)和雌激素组分的组合物的口服避孕药)。上述药丸的主要作用机理是抑制卵泡 发育，阻止排卵。组合口服避孕药由于能降低穿破性出血和各种副作用的发生，因此要优于 只含有单一药剂(如助孕素)的口服避孕药。与口服避孕药有关的多种副作用是由于使用了激素来调节女性的生育功能引起 的。一些潜在的副作用包括引起抑郁、白带、月经改变、穿破性出血、恶心、呕吐、头痛、引起 乳房变化、引起血压变化、脱发、引起皮肤问题和改善皮肤、增加深静脉血栓(DVT)和肺动 脉栓塞形成的风险、中风和心肌梗死(心脏病发作)。各种副作用的发生在某种程度上似乎 与助孕素和雌激素的剂量有关。通过将口服避孕药中的一种或这两者的含量都最小化，许 多公知的副作用可能对降低或消除。一种最常用的组合避孕药包含6 β，7 β，15 β，16 β-二亚甲基-3-氧代-17a-孕 甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)和17 α -乙炔雌二醇(乙炔雌二醇)。包含屈螺酮和 乙炔雌二醇的口服药物剂型公开于Hilman等人的美国专利6，787，531中，其以参阅的方式 并入本申请。屈螺酮只能微溶于各种PH值的水中。低水溶性的屈螺酮由于其较差的生物 利用率降低了它的有效性。另外，在酸性条件下(如在胃酸的环境里)，屈螺酮会形成一种 无活性的异构体。水溶性较差和潜在的异构化两者相加使应用低剂量的屈螺酮较为困难。 这导致要使用高于所需剂量的屈螺酮以抵消失活和活性形式的缓慢吸收。因此，需要开发 一种低剂量的屈螺酮制剂来降低副作用的发生率以及与制备高剂量口服避孕药相关的成 本。研究者已经尝试通过给屈螺酮应用一种肠溶的包衣来抑制屈螺酮在胃酸环境下 的异构化，解决了屈螺酮异构化的问题。含有屈螺酮的肠溶包衣口服避孕药制剂的生物利 用率的研究表明在服用肠溶包衣制剂后，个体内和个体间生物利用率存在显著差异。在肠 溶包衣解决了屈螺酮异构化问题的同时，理想的是，开发的制剂能抵抗胃酸环境，并且提供 的口服避孕药剂具有一致和适当的生物利用率。发明概述在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型包括分散于肠溶聚合 物中的孕激素和雌激素。该口服药物剂型可包含约0. 5mg 50mg的孕激素。该口服药物剂 型可包含约0. Olmg 0. Img的雌激素。用于口服药物剂型的适宜的肠溶聚合物包括但不限 于基于邻苯二甲酸酯的聚合物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸酯、 甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙基羟基纤维素邻苯二甲酸 酯)、基于羟丙基甲基纤维素的聚合物(如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)和基于丙烯酸 的聚合物，基于甲基丙烯酸的聚合物或基于丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物。该口服药物剂型可包括合适的增塑剂(如多聚羧酸)和其它公知的辅料(如造孔剂)。在一个实施方案 中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素 为硝基化的雌激素衍生物。在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式， 包含分散于肠溶聚合物中的一种孕激素颗粒和一种雌激素。该片剂还可进一步包含一种至 少覆盖部分该片剂且含有肠溶聚合物的包衣层。该口服药物剂型可包含0.5mg 50mg的 孕激素。该口服药物剂型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为 屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的 雌激素衍生物。在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式， 包含分散于肠溶聚合物中的一种孕激素颗粒。该片剂还可进一步包含一种至少覆盖部分该 片剂的包衣层和一种雌激素。该口服药物剂型可包含0.5mg 50mg的孕激素。该口服药 物剂型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。该包衣层可包含分散于一种聚合物(如一种肠 溶聚合物)中的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另 一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式， 包含分散于整体式固化形式的肠溶聚合物中的整体式固化形式的屈螺酮。该片剂还可进一 步包含至少覆盖部分片剂的包衣层和雌激素。该口服药物剂型可包含0. 5mg 50mg的孕 激素。该口服药物剂型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。该包衣层可包含分散于一种聚 合物(如一种肠溶聚合物)中的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙 炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。在某些实施方案中，使受试者避孕的方法包括让受试者服用含有有效量的分散于 肠溶聚合物中的孕激素和有效量的雌激素的口服药物剂型。在一个实施方案中，该口服药 物剂型为片剂形式，包含有效量的孕激素和有效量的雌激素，其中，该片剂包含孕激素颗 粒，且该孕激素颗粒包括分散于肠溶聚合物中的孕激素。在另一个实施方案中，该口服药物 剂型为片剂形式，包含有效量的屈螺酮和有效量的雌激素。该片剂包含孕激素颗粒，且该孕 激素颗粒包括分散于肠溶聚合物中的孕激素。该片剂可进一步包含覆盖至少部分片剂的 包衣，该包衣包含雌激素。在另一个实施方案中，该口服药物剂型为整体式固化剂型，包含 分散于的肠溶聚合物中的孕激素和覆盖至少部分该整体式固化制剂的包衣，该包衣包含雌 激素。在一些实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得混合一种肠溶聚合物 和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；冷却该 热混合物；将冷却的混合物与雌激素组合形成口服药物剂型。在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得混合一种肠溶聚合 物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形 成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；将热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素 颗粒；由孕激素颗粒和一种雌激素形成口服药物剂型的片剂。在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得混合一种肠溶聚合 物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；将热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素 颗粒；由孕激素颗粒和一种雌激素形成口服药物剂型的片剂。在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得混合一种肠溶聚合 物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形 成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素颗 粒；由孕激素颗粒制备片剂；将该片剂的至少一部分包埋上包衣，该包衣含有雌激素。在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得混合一种肠溶聚合 物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形 成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；热混合物固化形成整体式固化的单元；将该整体式 固化单元的至少一部分包埋上包衣，该包衣含有雌激素。
根据下述的具体的实施方式和所附的附图，对于本领域技术人员来说，本发明的 优点是显而易见的。图1为屈螺酮颗粒在不同水溶液中的溶解曲线；图2为屈螺酮制备中间体和EE造粒中间体的粒径分布；图3为屈螺酮/乙炔雌二醇片剂的药物释放曲线；图4为屈螺酮/乙炔雌二醇片剂的额外药物释放曲线本发明可有不同的修改和替换形式，其具体实施方式
在附图中通过实例进行体现 并在此进行详细说明。附图并不限制保护范围。应当理解的是，其中的附图和详细说明并 不将本发明限制在所公开的实施例内，相反，本发明旨在涵盖落入所附权利要求的精神和 范围内的所有修饰体、等价物和替代物。优选实施方式的详述本文所述的口服药物剂型的实施方案涉及通过服用孕激素和雌激素的组合物抑 制女性排卵的口服药物剂型。此外，本文所述的实施方案还涉及制备该口服药物剂型的方 法。另外，本文所述的实施方案还提供服用该口服药物剂型的方法。孕激素包括但不限于17 α -17羟基-11-亚甲基_19_去甲孕甾_4，15- 二 烯-20-炔-3-酮、17 α -乙炔基-19-去甲睾酮、17 α -乙炔睾酮、17-去酰基诺孕酯、19-去 甲-17-羟孕酮、19-去甲孕酮、3 β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕 烯醇酮、苯乙酮缩二羟孕酮、烯丙雌烯醇、amgestone、乙酸阿那孕酮、氯地孕酮、乙酸氯地孕 酮、环丙孕酮、乙酸环丙孕酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基甾-4-烯-3-酮 肟、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、二甲炔酮、屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯 炔醇酮、17 α -乙炔基睾酮)、双醋炔诺酮、依托孕烯、乙酸氟孕酮、孕三烯酮、gestadene, 孕二烯酮、孕诺酮、孕三烯酮(gestrinone)、羟甲基孕酮、乙酸羟甲基孕酮、羟孕酮、乙酸羟 孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮(1-诺孕酮)、利奈孕醇(炔雌烯醇hmecirogestone、美罗 孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、羟甲亚甲孕酮、乙酸羟甲亚甲孕 酮、奈甾酮(nestorone)、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮(诺塞甾酮)(19-去甲-17 α -乙炔 基睾酮)、乙酸炔诺酮(乙酸诺塞留酮)、异炔诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮(d_甲基炔诺酮和 dl-甲基炔诺酮)、三烯炔诺酮、甲诺酮、孕酮、普罗孕酮、氢炔雌醚、替勃龙和曲美孕酮。
雌激素包括但不限于雌二醇、(17 β -雌二醇)、乙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊 丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、双乙酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17 α-雌二醇、雌三醇、 琥珀酸雌三醇、雌留酮、乙酸雌留酮、硫酸雌留酮、哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌嗪雌留酮)、乙炔 雌二醇(17 α -乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔基雌二醇)、乙炔雌二醇-3-乙酸 酯、乙炔雌二醇-3-苯甲酸酯、炔雌醇甲醚、炔雌醚、和硝酸化的雌激素衍生物。硝酸化的雌激素衍生物在Kim等人的美国专利5，554，603中公开，在此一并纳入 本申请。可与孕激素组合使用的硝酸化的雌激素衍生物包括具有如下结构的化合物
权利要求
1.一种含有分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素的口服剂。
2.如权利要求1所述的口服剂，其中所述口服剂为片剂，其中该片剂包含 孕激素颗粒，其中该孕激素颗粒包含分散于肠溶聚合物中的孕激素；和雌激素。
3.如权利要求1所述的口服剂，其中该片剂包含孕激素颗粒，其中该孕激素颗粒包含分散于肠溶聚合物中的孕激素；和覆盖至少部分 该片剂的包衣，该包衣含有雌激素。
4.如权利要求1所述的口服剂，其中孕激素分散于肠溶聚合物中形成整体固化形式和 其中雌激素包含于覆盖至少部分整体式固化形式的包衣内。
5.如权利要求1 5任一项所述的口服剂，其中孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二
6.如权利要求1 5任一项所述的口服剂，其中孕激素为屈螺酮，雌激素具有结构
7.如权利要求1 6任一项所述的口服剂，其中肠溶聚合物包含基于羟丙基甲基纤维 素的聚合物。
8.如权利要求1 7任一项所述的口服剂，进一步包含一种或多种羟烷基纤维素。
9.如权利要求1 8任一项所述的口服剂，其中该口服剂进一步包含一种至少包被部 分口服剂的包衣，其中该包衣包含一种肠溶聚合物。
10.权利要求1 9任一项所述的混合物在制备用于使受试者达到避孕状态的药物中 的应用。
11.一种制备权利要求1 9任一项所述的口服剂的方法，包括 制备肠溶聚合物和孕激素的混合物；加热至少部分肠溶聚合物达到或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成一种加热 的肠溶聚合物和孕激素的混合物；将加热的混合物固化成含有分散于肠溶聚合物的孕激素的固体块；和 将分散于肠溶聚合物的孕激素和雌激素组合形成口服剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中加热肠溶聚合物包括将孕激素和肠溶聚合物的混 合物置于一种热熔挤出装置内。
13.如权利要求11所述的方法，进一步包括 由固体块制备孕激素颗粒；和由孕激素颗粒和雌激素制备片剂。
14.如权利要求11所述的方法，进一步包括由固体块制备孕激素颗粒； 由孕激素颗粒制备片剂；和 在至少部分片剂上形成包衣，该包衣包含雌激素。
15.如权利要求11所述的方法，进一步包括在至少部分固体块上形成一种包衣，该包衣包含雌激素。
16.如权利要求1 15任一项所述的方法，进一步包括在至少部分口服剂上形成一种 肠溶包衣。
全文摘要
本发明公开了一种口服剂及其使用方法，特别涉及用作女性口服避孕药的口服药物给药系统。在一个实施方案中，口服剂包括分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素。
文档编号A61K9/16GK102083418SQ200980123463
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月24日
发明者克劳斯·尼基斯, 滋伍·沙克德, 贾斯汀·R·休伊 申请人:伊万斯彻有限公司