专利名称：口服避孕药、避孕方法及其所用的包装件的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服复方避孕药、避孕方法以及用于所述方法的包装件或包装盒。
目前迫切希望发展含有天然雌激素的用于不再需要很强避孕方法的大于35岁妇女的口服避孕药。这种妇女的生育能力已经不是很强，40岁的妇女大约60%有怀孕的可能性，而在45岁则降低到20%。然而，这种妇女仍然需要某些形式的保护，最好以一种没有副作用的、涉及复方口服避孕药的方式来保护。认为，在常用口服避孕药中所用的炔基雌醇组分是导致血栓栓塞的主要原因;因而孕激素类与动脉心血管并发症相关联。这两个问题又随年龄增加而加强。因此，这里存在对非侵害性避孕药的无可争辩的需求。
尽管天然17β-雌二醇(E2)在用作口服避孕药时由于它具有不规则出血高发作性而未获得成功，但是它仍被广泛地用作绝经后的替代治疗药物而无任何严重副作用。在易得的17α-羟孕酮衍生物中，仅环丙氯地孕酮乙酸酯被广泛用于口服避孕药。
按照本发明，现在推出一种口服避孕药，它特别适于35岁以上直到绝经的妇女，该避孕药以复方形式含有以戊酸雌二醇酯形式存在的天然17β-雌二醇和环丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一种药用载体和任选的另一些佐剂。
在制剂中最好含有等量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
本发明还涉及一种避孕方法，它包括对需要该药的女性对象按如下规程施用口服避孕制剂，该制剂以复方形式含有戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
在28天循环的第一周期a)期间，每天服用含有有效量的、最好各1～2毫克的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯的制剂;然后在所述循环的第二周期b)期间，每天服用相当于在第一周期a)期间所服用的制剂;或者服用一种与在周期a)期间所服用的相比其含量不同于但仍含有有效量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯的制剂;
在所述周期a)和b)之后接着循环的第三周期c)，其中，不服用戊酸雌二醇酯，也不服用环丙氯地孕酮乙酸酯。
在周期b)期间，所用制剂含有较高剂量，最好与第一周期a)中所给量相比其戊酸雌二醇酯与环丙氯地孕酮乙酸酯二者的含量都加倍。在周期a)以及周期b)期间，戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯最好都给以等量。
在周期a)期间内，戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯最好每一种的给药量为1毫克;在第二周期b)期间内，每一种激素的剂量最好增到2毫克。
在28天的处置循环中，周期a)宜为10天，周期b)宜为11天，而不用激素周期c)为7天。处置循环最好从月经出血第一天起算的第三天开始。
本发明还提供了用于上述避孕方法的包装件，该包装件包含制剂的第一单元剂量型，每个单元含有有效量的，最好各为1～2mg的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，同时还有至少一种药用载体和任选的另外一些佐剂，以便在28天循环中的第一周期a)期间内每天服用所述第一剂量型一个单元。
制剂的第二单元剂量型，每个含有如第一单元剂量型那样的相同量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯;或者一种制剂，与第一剂量型的含量相比，它含有不同量但有效量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，同时还有至少一种药用载体和任选的另一些佐剂，以便在所述循环的第二周期b)期间内每天服用所述第二剂量型一个单元。
用于所述单元剂量型的承载工具，包括一个托片，该托片是用于将第一单元剂量型保持在第一套单元剂量型内以及将第二单元剂量型保持在第二套单元剂量型内的工具，以及日程表，它可贴附到承载工具上并且可安排以指出与要给药的相应单元剂量有关的天或日期，该天是在周期a)和b)期间。
在a)和b)期间所用单元剂量型最好每个含有等量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。在a)期间内最好使用各含1毫克的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯的单元剂量型。
在b)期间内要给药的单元剂量型最好含有较高、优选的是戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯的每一种量是第一单元剂量型的二倍。这样，第二单元剂量型优选地含有各2mg戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
本发明口服避孕药可做成任何形状和形式，其代表性实例是片剂、粒剂、丸剂、胶囊等。按照本发明的制剂除有效制剂外含有常规添加剂，诸如载体、稀释剂、填料、润滑剂、崩解剂等，这些本领域技术人员是熟知的。
包装合宜于采取所谓泡罩包装形式，其中，将每一个第一和第二单元剂量型封装在托片例如卡纸板、塑料或金属箔上隔开的泡或泡形罩中，可简单地挤压泡形罩而使泡处的托片破裂并把各单元剂量释出。将每包装盒最好是10个的第一单元剂量型适当排列成连续的行列，以便构成第一套单元剂量型;而将每包装盒最好是11个的第二单元剂量型同样地排列成连续的行列，以便构成其第二套单元剂量型。可将第一和第二单元剂量型适当地基本沿着一个圆或正方形周边排列。安排日程表，使其贴附到托片上去，这样在安排的日程表上所指出单个周日或者日期要与在周期a)和b)期间在该天要服用的相应单元剂量相符合。
按照本发明优选的实施例，第一套单元剂量型的颜色与第二套单元剂量型不同。
本发明口服避孕药以下列试验进行研究将50名年龄在35到47岁之间未用其它避孕措施的健康排卵妇女按照双盲法随机分成二组，一组用配方A处置，另一组用配方B处置，其中，配方A在前10片中含有戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯各1毫克而后11片中含有二者各2毫克;配方B中含有等剂量的戊酸雌二醇酯和炔诺酮。这些用于3周的期间服用和一个周不服用的间隔。
为测定激素和脂蛋白，抽取空腹血样。用于凝聚研究的血样从A组16个妇女采取，在处置循环前取二次，然后第一和第三处置循环末各取一次。为了比较，也对16个较年轻的妇女研究了血液凝聚参数，这些较年轻的妇女开始服用含有乙炔基雌二醇和左旋18-甲基炔诺酮的三相制剂(三去甲二醇(trinordiol)，Wyeth公司出品)。
进行下列凝聚测定和纤维蛋白溶解测定激活部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、凝血酶原-前转化素(P+P)、纤维蛋白原、因子Ⅱ、Ⅶ、ⅧC.vWfAg、ⅧRcof、抗凝血酶Ⅲ(抗原)、蛋白C(抗原)、纤维蛋白溶酶原(功能性的)和α2-抗凝血酶(抗原)。步骤已描述于别处[LaurellCB，Anal.Biochem1966;15∶45-52;OwrenPA，J.Clin.Lab.Invest.1949;1∶81～83;DensonKW，ActaHaematol.1961;25∶104～120;Laehteenmaeki，P，RasiV.LunkkainenT，MyllylaeG.，Am.J.ObstetGynecol.1981;141∶175～179;RasiV，IkkalaE，TorstilaI，Thromb.res.1982;25∶203～212]。
用PEG-6000沉淀法分离血清脂蛋白[ViikariJ.，Scand.J.Lab.Invest.1976;36∶265～268]。通过三氯化铁方法测定总胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，和通过BoehringerMannheimGmbH的酶催化法和比色法测定甘油三脂。
通过同位素-结合测定法在有皮质醇存在下测定血清性-激素-结合球蛋白(SHBG)[HammondGL，LaehteemaekiP.，Clin.Chim.Acta.1983;132∶101～110]。用放射免疫测定法测定性激素。采用碘化示踪剂和其它由FarmosDiagnostica生产的其它试剂测定黄体酮、雌二醇(E2)和催乳激素(PRL)。在使用氚化示踪剂和由FarmosDiagnostica生产的抗血清在萃取后测定E1。使用AmershamInter-national试剂测定促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)。
用超声波测量了22病人(其中，A组12人和B组10人)的卵巢滤泡、卵巢和子宫体积。
子宫内膜样品取自处置前和在第6和第13处置循环末的每组7人(使用Vabra抽吸法，美国BerkeleyMedevicesInc.)。
试验结果就体重、身高、产次或平均年龄来说各治疗组没有不同。在处置期间未观察到体重或血压的变化。
激素测定尽管中黄体值未受影响，两组的排卵血清FSH和LH峰被抑制。血清PRL量不变。在处置循环和在处置前循环中，在循环中和中黄体血清E2之间无差异。与处在处置前循环的排卵值和中黄体值相比较时，则当E2的剂量为1毫克/天时，14天的处置循环使血清E1浓度加倍;而当E2的剂量为2毫克/天时，22天使血清E1浓度成为4倍。
当按黄体酮值来评价时，除去在第一治疗循环排卵的一个妇女外，A组的所有人的排卵全被抑制。在B组中，观察了8个人的排卵血清黄体酮值，而在一妇女中在其所有的处置周期内都排卵，从而中止了处置。在A组中，在第一个三处置循环期间内，其SHBG浓度提高22%(P＜0.05)，但在较后的循环中其提高并不明显。
超声波研究在处置前用声图描记法测量子宫体积是146±S.E.M.。在任何处置规程中都没有显著变化。
脂蛋白A组中血清总胆固醇降低了9%(P＜0.001);而B组降低了11%(P＜0.001)。HDL-胆固醇浓度在B组3个月中降低12%(P＜0.001)，而在A组也显出降低的趋势，尽管在此情况下直到处置9个月以后没的显著变化(P＜0.05)。在A组，其致动脉粥样化指数(总胆固醇/HDL-胆固醇)得到改善(P＜0.01)，没有观察到甘油三脂浓度有统计上的重要变化。
血凝聚参数在A组对16人的十一个血凝聚参数研究中除去纤维蛋白溶酶原增加(P＜0.05)(表Ⅲ)外，仅观察到微小的变化，而接受常规三相卵形避孕药的一组16个较年轻妇女则在第三处置循环末观察到纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原、α2-抗血浆素、P+P、蛋白C、因子vWf∶Ag和因子Ⅷ∶Rcof有显著地增加，同时，在第一处置周期中抗凝血酶Ⅲ有下降。
出血形式A组的8个妇女和B组的7个妇女在进入试验之前曾有大量出血，在A组尽管有污点的发生率在20%到40%变化，但在处置期间很少有突破性的出血。
经血损失量在A组所有的人都下降，并且每循环总出血日(包括有污点和经闭)由在处置前的5.0±1天下降到第12个处置循环的3.8±3.3天(平均值±标准偏差)(P＝0.11)。
在B组，有40%的妇女其经血损失量减少;而有10%的妇女则有增加。有污点的更经常有，并且有4位妇女由于有突破性的出血而中止处置。每周期的出血总天数从治疗前周期的4.9±1.2天增加到处置期间的5.2±2.5天，尽管这种变化并不显著。
子宫内膜试样是由每组7人在第6和第13处置循环末取样，表明几乎正常的增生的外观。未观察到子宫内膜增生。
副作用A组有7人和B组有9人抱怨有经前水肿，尽管在第一个三处置循环后这种现象消失。
A组有8个妇女在处置期间痛经消失，没有人发生妊娠，在第一年末时满意程度十分高，并且A组妇女的81%和B组妇女的67%愿意继续处置。
试验结果表明，未发现复方戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯在血凝因子方面有副作用;而用作比较的三相低雌激素丸剂试验在较年轻妇女中，对大多数血凝聚参数有明显的影响。
复方戊酸雌二醇酯/环丙氯地孕酮乙酸酯的研究在许多方面满足了适用于年长妇女对口服避孕药的需求，因为(1)它通过抑制排卵而发挥其作用，这种作用也可防止宫外孕;(2)能防止子宫内膜增生的发展并且降低严重的机能障碍性出血;(3)痛经消失并且经前综合症症状也减少;以及(4)对于血凝聚或脂蛋白代谢没有副作用。
权利要求
1.口服避孕药，它含有复方戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一种药用载体和任选的另一些佐剂。
2.按照权利要求1的避孕药，它含有等量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
3.按照权利要求2的避孕药，每单元剂量型含有各1毫克的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
4.按照权利要求2的避孕药，每单元剂量型含有各2毫克的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
5.避孕方法，包括给需要服药的女性对象按如下规程服用口服避孕制剂，该制剂以复方形式含有戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯在28天循环的第一周期a)期间，每天服用含有有效量，最好各1～2mg的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，然后在所述循环的第二周期b)期间，每天服用相当于在第一周期a)中所服用的制剂;或者服用一种含有与在周期a)中所服用的相比其量不同但仍是有效量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，在所述周期a)和b)之后有循环的第三周期C)，其中，不服用戊酸雌二醇酯，也不服用环丙氯地孕酮乙酸酯。
6.按照权利要求5的方法，其中，周期b)期间，使用含有较高剂量的制剂，最好与周期a)期间所给量相比其戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯二者的量都加倍。
7.按照权利要求6的方法，其中，在周期a)以及周期b)期间，戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯的给药量相同。
8.按照权利要求5～7任一项的方法，其中，在处置循环中，周期a)是10天，周期b)是11天和周期c)是7天。
9.按照权利要求8的方法，其中，在周期a)期间，戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯两种给药量每天都是1毫克。
10.按照权利要求9的方法，其中，在周期a)期间内，戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯两种给药量每天都是2毫克。
11.在避孕药口服方法中所用包装件，该包装件含有制剂的第一单元剂量型，每一个含有有效量最好各含1～2mg的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，同时还有至少一种药用载体和任选的另外一些佐剂，以便在28天循环中的第一周期a)期间内每天服用所述第一剂量型一个单元，制剂的第二单元剂量型，每个含有如第一单元剂量型中的各相同量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，或者含有与第一剂量型者相比其量不同但仍是有效量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯，同时还有至少一种药用载体和任选地还有另一些佐剂，以便在所述循环的第二周期b)期间每天服用所说的第二剂量型一个单元。用于所述单元剂量型的承载工具，包括一个托片，该托片是用于将第一单元剂量型保持在第一套单元剂量型内以及将第二单元剂量型保持在第二套单元剂量型内的用具，以及日程表，它可贴附到承载工具上并且可安排以指出与要给药的相应单元剂量有关的天或日期，该天是在周期a)和b)期间。
12.按照权利要求11的包装件，其中，在周期a)和b)所用的单元剂量型中每一单元含有等量的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
13.按照权利要求11或12的包装件，其中，在周期b)期间内所服用的单元剂量型含有较高、最好是戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯中的每一种含量是第一单元剂量型的二倍。
14.按照权利要求13的包装件，其中，第一套单元剂量型包含10个单元剂量，每个单元含有各1mg的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯;第二套单元剂量型包含11个单元剂量，每个单元含有各2mg的戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯。
15.按照权利要求11～14中的任一项包装件，其中，所述第一单元剂量型的颜色不同于所述第二单元剂量型。
全文摘要
本发明涉及一种口服避孕药。它以复合形式含有戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一种药用载体和任选的另一些佐剂。本发明还涉及避孕方法。按照本发明优选实施方案，在28天的处置循环中，10天的第一周期a)期间给药含有戊酸雌二醇酯和环丙氯地孕酮乙酸酯各1毫克的避孕药，在11天的第二周期b)期间给药含有上述两种激素各2倍量的避孕药，在周期b)之后是7天不给药以激素的周期c)。
文档编号A61K31/57GK1106262SQ9410784
公开日1995年8月9日 申请日期1994年7月1日 优先权日1993年7月1日
发明者汉纳·阿洛南, 朱哈尼·波斯蒂 申请人:雷若斯公司