大分子的制作方法

大分子的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含具有至少两个不同的端基连接于表面氨基的树状物的大分子，所述大分子包括药物活性剂和药代动力学修饰剂，所述药物活性剂包含羟基且通过二酸连接子连接于所述树状物的表面氨基。本发明还描述包含所述大分子的药物组合物和使用所述大分子治疗的方法。
【专利说明】大分子
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含具有至少两个不同的端基连接于表面氨基的树状物的大分子，所述大分子包括药物活性剂和药代动力学修饰剂，药物活性剂通过二酸连接子共价连接。本发明还描述药物组合物和治疗方法。
[0002]发明背景
[0003]存在许多与制剂和药物活性剂的递送相关的困难，其包括差的水溶性、毒性、低的生物利用度、在生物学条件下不稳定、缺乏靶向作用位点和快速的体内降解。
[0004]为了克服这些困难中的一些，药物活性剂可以与增溶剂一起配制，所述增溶剂本身可引起诸如过敏症的副作用并且可能需要术前用药以减少这些副作用。替代方法包括将药物活性剂封装在脂质体、胶束或聚合物基质中或将药物活性剂连接于脂质体、胶束和聚合物基质。
[0005]虽然这些方法可改善与制剂和药物活性剂的递送相关的一些问题，但是仍然存在缺点。
[0006]肿瘤药物特别地难于配制且具有可限制用于治疗的给药量和方案的副作用。这可导致降低治疗的功效。例如，紫杉烷药物(诸如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)具有低的水溶性并通常与增溶赋形剂(诸如聚乙氧基蓖麻油(Cremophor EL)或聚山梨醇酯80—起配制。虽然这些增溶赋形剂允许制剂中增加药物的量，但是已知它们导致本身显著的副作用，包括过敏症。为了减少过敏症，在给药方案中有时使用具有类固醇的术前用药诸如地塞米松。然而，这也有缺点因为皮质类固醇具有副作用且不能用于糖尿病患者，这形成50岁以上患有乳腺癌的患者的显著亚群。
[0007]使用通过封装或具有药剂连接的脂质体、胶束或聚合物基质作为载体，虽然使药物活性剂增溶且在某些情况下改善生`物利用度和靶向，但是在关于药物活性剂的释放上存在困难。在某些情况下，在其到达靶器官之前，载体快速降解释放出药物活性剂。在其它情况下，药物活性剂从载体的释放为可变的且因此可能不会达到药物在体内或在靶器官中的治疗剂量。
[0008]以脂质体、胶束和聚合物基质作为载体的另一难点在于药物负载为可变的。由于产物的可变性，这可产生一些批次的有效的特定组合物，而其它为无效的和/或难以注册成用于临床用途的产品。
[0009]此外，这些分子可能为不稳定的或为不良特性的材料，可遭受多分散性且由于其性质难于分析和表征。它们还可能具有困难的制备途径。这些困难，特别是关于分析和批次之间的不一致性，显著地阻碍了管理提交和批准的路径。
[0010]例如，对于具有差的水溶性的药物活性剂，递送方法通常限制于肠胃外施用。这会限制可用的给药方案和可被递送的剂量。
[0011]需要用于递送药物的替代制剂和递送装置以减少副作用、改善给药方案和改善治疗窗，这可产生药物在患者中的顺应性和功效的改善。发明概要
[0012]本发明部分地基于发现而断定包含具有表面氨基的树状物的大分子，其具有至少两个不同的端基连接于树状物的表面氨基并且其中第一端基为通过二酸连接子共价连接于表面氨基的药物活性剂且第二端基为可允许药物活性剂的高的药物负载、改善的溶解性和控释的药代动力学修饰剂。
[0013]本发明的第一方面提供大分子，其包含:
[0014]i)包含核心和至少一代结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的表面氨基；
[0015]ii)第一端基，其为包含羟基的药物活性剂的残基；
[0016]iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；
[0017]其中所述第一端基通过二酸连接子或其药学上可接受的盐共价连接于树状物的
表面氨基。
[0018]在一些实施方案中，药物活性剂为肿瘤药物，特别是多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、喜树碱、托泊替康、伊立替康或吉西他滨。在其它实施方案中，药物活性剂为类固醇，特别是睾酮。在一些实施方案中，药物活性剂在水溶液中为微溶的或不溶的。
[0019]在一些实施方案中，药代动力学修饰剂为聚乙二醇，特别是分子量在220至2500Da,尤其是570至2500 Da范围内的聚乙二醇。在一些实施方案中，聚乙二醇具有220至IlOODa，特别是570至IlOODa的分子量。在其它实施方案中，聚乙二醇具有1000至5500Da或1000至2500Da，特别是1000至2300Da的分子量。
[0020]在一些实施方案中，二酸连接子具有下式:
[0021]-C (O) -J-C (O) -X-C (O)-
[0022]其中X 选自-C1-C10 亚烷基-、-(CH2) S~A~ (CH2) t-和 Q ;
[0023]-C(O)-J-为不存在、氨基酸残基或2至10个氨基酸残基的肽，其中所述-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
[0024]A 选自-O-、-S-、-NR「、-N.(R1) 2_、-S_S_、- [OCH2CH2]厂0_、-Y-和-Ο-Υ-Ο-；
[0025]Q 选自 Y 或-Z=N-NH-S (O) W_Y_ ；
[0026]Y选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0027]Z 选自-(CH2) X-C (CH3) =、- (CH2) XCH=、环烷基和杂环烷基；
[0028]R1选自氣和CfC4烷基；
[0029]s和t独立地选自I和2 ;
[0030]r 选自 1、2 和 3;
[0031]w选自0、1和2;且
[0032]X 选自 1、2、3 和 4。
[0033]在一些实施方案中，树状物具有I至8代的结构单元，特别是3至6代的结构单元。在一些实施方案中，树状物为包含赖氨酸或赖氨酸类似物的结构单元的树状物。在其它实施方案中，树状物包含聚醚羟胺的结构单元。
[0034]在一些实施方案中，第一端基和第二端基以1:1的比率存在。在一些实施方案中，大分子包含为封闭基团(特别是酰基诸如乙酸酯)的第三端基。在一些实施方案中，第一端基、第二端基和第三端基的比率为1:2:1。[0035]在一些实施方案中，至少50%的端基包含第一或第二端基。
[0036]在一些实施方案中，树状物包含任选地通过联接基团(spacer group)连接于核心上官能团的靶向剂，特别是其中所述靶向剂选自促黄体激素释放激素、促黄体激素释放激素类似物诸如地洛瑞林、LYP-1和抗体或其片段。
[0037]在一些实施方案中，大分子具有小于lOOOnm，特别是5至lOOOnm，尤其是5至400nm,最特别是5至50nm的颗粒尺寸。在一些实施方案中，大分子具有至少30kDa，特别是40至300kDa，尤其是40至150kDa的分子量。
[0038]在本发明的另一方面提供包含本发明的大分子和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，组合物基本上不含增溶赋形剂，诸如聚乙氧基蓖麻油(如:Cremphor EL)和聚山梨醇酯80。通过去除增溶赋形剂，树枝状的组合物不太可能引起诸如急性和延迟的过敏症的副作用，包括危及生命的过敏性和/或严重的液体潴留。
[0039]在一些实施方案中，将大分子配制成缓释制剂。在一些实施方案中，选择连接子以允许药物活性剂的控释。在一些实施方案中，将大分子配制成在5分钟至60分钟之间释放大于50%的药物活性剂。在其它实施方案中，将大分子配制成在2小时至48小时释放大于50%的药物活性剂。在再其它实施方案中，将大分子配制成在5天至30天释放大于50%的药物活性剂。
[0040]在本发明另一方面提供治疗或抑制癌症的生长的方法，其包括施用有效量的本发明的大分子或药物组合物，其中第一端基的药物活性剂为肿瘤药物。
[0041]在一些实施方案中，肿瘤为前列腺、睾丸、肺、结肠、胰、肾、骨、脾、脑、头和/或颈、乳腺、胃肠道、皮肤、或卵巢的原发性或转移性肿瘤。
[0042]在一些实施方案中，方法包括施用基本上不含聚乙氧基蓖麻油诸如Cremophor EL或聚山梨醇酯80的大分子的组合物。
[0043]在本发明另一方面，提供用肿瘤药物治疗后降低过敏症的方法，其包括施用本发明的药物组合物，其中所述组合物基本上不含增溶赋形剂诸如Cremophor EL和聚山梨醇酯80。
[0044]在本发明的其它方面，提供降低肿瘤药物或肿瘤药物的制剂的毒性的方法，其包括施用本发明的大分子，其中所述肿瘤药物为第一端基的药物活性剂。
[0045]在一些实施方案中，降低的毒性为血液毒性、神经毒性、胃肠毒性、心脏毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性或脑病毒性。
[0046]在本发明的再其它方面，提供降低与肿瘤药物或肿瘤药物的制剂相关的副作用的方法，其包括施用本发明的大分子，其中所述肿瘤药物为第一端基的药物活性剂。
[0047]在一些实施方案中，减少的副作用选自嗜中性白血球减少、白细胞减少、血小板减少、骨髓中毒性、骨髓抑制、神经病、疲劳、非特异性神经认知问题、眩晕、脑病、贫血、味觉障碍、呼吸困难、便秘、厌食、甲病症、液体潴留、虚弱、疼痛、恶心、呕吐、粘膜炎、秃发、皮肤反应、肌痛、过敏症和过敏性。
[0048]在一些实施方案中，减少或消除具有试剂诸如皮质类固醇和抗组胺剂的术前用药的需要。
[0049]在本发明的再另一方面，提供治疗或预防与低睾酮水平有关的疾病或病症的方法，其包括施用本发明的大分子或药物组合物，其中药物活性剂为睾酮。[0050]在一些实施方案中，配制所述组合物用于透皮递送，特别是通过任选地具有微针的经皮贴剂。
[0051]发明描述
[0052]除非上下文明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数方面。
[0053]在整个说明书和下面的权利要求中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise) ”和诸如“包含(comprises) ”和“包含(comprising) ”的变型应理解为包含规定的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
[0054]本文所用术语“烷基”是指具有I至10个碳原子的直链或支链饱和烃基。在适当的情况下，烷基可具有指定的碳原子数，例如，(V4烷基，所述烷基包括在直链或支链排列中具有1、2、3或4个碳原子的烷基。合适的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戍基、3-甲基戍基、4_甲基戍基、5_甲基戍基、2_乙基丁基、3_乙基丁基、庚基、羊基、壬基和癸基。
[0055]本文所用术语“亚烷基”是指具有I至10个碳原子的直链二价烷基。在适当的情况下，亚烷基可具有指定的碳原子数，例如C1-C6亚烷基包括-CH2-、- (CH2) 2-、- (CH2) 3-、- (CH2)4_、- (CH2) 5 和-(CH2) 6_。
[0056]本文所用术语“环烷基”是指饱和或不饱和的环烃。环烷基环可包括指定的碳原子数。例如，3至8元环烷基包括3、4、5、6、7或8个碳原子。合适的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚基和环辛基。
[0057]本文所用术语“芳基”意指`在各个环中至多7个原子的任何稳定的、单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。此类芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基或联萘基。
[0058]本文所用术语“杂环烷基”或“杂环基”是指环烃，其中一至四个碳原子已被独立地选自N、N(R)，S，S(O)、S(O)2和O的杂原子替换。杂环可为饱和的或不饱和的。合适的杂环基的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、二硫杂环戊二烯基、氧杂硫杂环戊二烯基、二氧杂环己基、二氧杂环己烯基、吗啉代和噁嗪基。
[0059]-本文所用术语“杂芳基”表示在各个环中至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环为芳族且至少一个环含有选自0、N和S的I至4个杂原子。在本定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯硫基、3，4-亚丙基二氧苯硫基(3，4-propyIenedioxythiophenyI)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二嚼烧、苯并二氧杂环己烯、喹啉基、异喹啉基、P惡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、噻唑基、异噻唑基、I, 2，4-三唑基、I, 2，3-三唑基、I, 2，4-噁二唑基、I, 2，4-噻二唑基、I, 3，5-三嗪基、I, 2，4三嗪基、1，2，4，5四嗪基和四唑基。
[0060]术语“树状物”是指含有核心和至少一个连接于所述核心的树枝化基元的分子。每个树枝化基元由至少一层或一代分支的结构单元构成，产生具有每代结构单元的分支的越来越多的分支结构。连接于核心的树枝化基元的最大数目受限于核心上官能团的数目。核心可以具有一个或多个适于具有树枝化基元的官能团和用于连接适于靶向特定器官或组织，信号传导或成像的试剂的任选地另外的官能团。
[0061]本文所用术语“结构单元”是指具有至少三个官能团的分支的分子，一个官能团用于连接于核心或结构单元的上一代且至少两个官能团用于连接于结构单元的下一代或形成树状物分子的表面。
[0062]术语“代”是指构成树枝化基元或树状物的结构单元的层数。例如，一代树状物将具有一层连接于所述核心的分支的结构单元，例如，核心-[[结构单元]]U，其中U为连接于核心的树枝化基元的数目。两代树状物在连接于核心的每个树枝化基元中具有两层结构单元，当所述结构单元具有一个分支点时，所述树状物可为:核心[[结构单元][结构单元]2]u，三代树状物在连接于核心的每个树脂化基元中具有三层结构单元，例如核心-[[结构单元][结构单元]2[结构单元]4]u，6代树状物具有六层连接于核心的结构单元，例如，核心-[[结构单元][结构单元]2[结构单元]4[结构单元]8[结构单元]16[结构单元]32]u等。结构单元的最后一代(最外代)提供树状物的表面官能化和可用于结合端基的官能化基团的数目。例如，在具有两个树枝化基元连接于核心的树状物中(U = 2)，如果每个结构单元具有一个分支点并且存在6代时，那么最外代具有64个结构单元和128个可用于结合端基的官能团。
[0063]本文所用术语“微溶的”是指在水中具有lmg/mL至10mg/mL的溶解度的药物或药物活性剂。在水中溶解度小于lmg/mL的药物被认为是不溶的。
[0064]本文所用术语“药物活性剂”是指用于发挥体内治疗效果的化合物。该术语与术语“药物”互换使用。术语“药物活性剂的残基”是指当药物活性剂通过连接于大分子而得到修饰时，为药物活性剂的大分子的部分。
[0065]本文所用术语“肿瘤药物”是指用于治疗癌症，诸如化疗药物的药物活性剂。
[0066]-本文所用术语“增溶赋形剂”是指用于将不溶的或微溶的药物溶解于水性制剂的制剂添加剂。实例包括表面活性剂诸如聚乙氧基蓖麻油包括Cremophor EL、CremophorRH40和Cremophor RH60, D-α生育酚-聚乙二醇1000琥珀酸盐，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯 80, solutol HS15、山梨醇单油酸酯(sorbitan monoleate)、泊洛沙姆 407、Labrasol
坐寸ο
[0067]本发明的大分子可以呈药学上可接受的盐的形式。但是，应理解非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些可以在药学上可接受的盐的制备中用作中间体或在储存或运输过程中可能为有用的。合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸(诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸)的盐，或药学上可接受的有机酸(诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、黏酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸(toluenesulphonic)、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸)的盐。
[0068]碱式盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子(诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵)形成的那些。
[0069]碱性含氮基团可以被诸如低级烷基卤化物(诸如甲基氯化物、乙基氯化物、丙基氯化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物)的试剂；二烷基硫酸盐(如二甲基硫酸盐和二乙基硫酸盐)等季胺化。
[0070]本发明的大分子
[0071]本发明的大分子包含:
[0072]i)包含核心和至少一代结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的表面氨基；
[0073]ii)第一端基，其为包含羟基的药物活性剂的残基；
[0074]iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；
[0075]其中所述第一端基通过二酸连接子或其药学上可接受的盐共价连接于树状物的
表面氨基。
[0076]具有表面氨基的树状物具有至少两个不同的共价连接于表面氨基的端基。
[0077]第一端基为包含游离羟基的药物活性剂的残基。药物活性剂通过二酸连接子连接于树状物的表面氨基。二酸连接子与药物活性剂的羟基形成酯键且与表面氨基形成酰胺键。
[0078]药物活性剂可以为具有可用于与二酸连接子形成酯的羟基的任何药物活性剂并施用于受试者以产生治疗效果。
`[0079]在一些实施方案中，药物活性剂为肿瘤药物，诸如紫杉烷、核苷或激酶抑制剂、类固醇、阿片类镇痛药、呼吸系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、高胆固醇血症药物、抗高血压药物、抗生素、免疫抑制药物、抗生素、促促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂、抗病毒药、抗逆转录病毒药物、雌激素受体调节剂、生长抑素类似物、抗炎药物、维生素D2类似物、合成甲状腺素、抗组胺剂、抗真菌剂或非类固醇类抗炎药物(NSAID)。
[0080]合适的肿瘤药物包括紫杉烷(诸如紫杉醇、卡巴他赛和多西他赛)、喜树碱及其类似物(诸如伊立替康和托泊替康)、其它抗微管剂诸如长春氟宁、核苷类(诸如吉西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、卡培他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氯法拉滨和奈拉滨)、激酶抑制剂(诸如达沙替尼(sprycel)、坦罗莫斯(temisirolimus)、达沙替尼、AZD6244、AZD1152、PI_103、R-roscovitine、奥罗莫星和purvalanol A)和埃博霉素B类似物(诸如伊沙匹隆)、蒽环类药物(anthrocyclines)(诸如氨柔比星、多柔比星、表柔比星和戍柔比星)、超氧化物诱导剂诸如曲贝替定(trabectecin)、蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米)和其它拓扑异构酶抑制剂、嵌入剂和烷化剂。
[0081]合适的类固醇包括合成类固醇(诸如睾酮、双氢睾酮和乙炔雌二醇)和皮质类固醇(诸如可的松、泼尼松龙(prednisilone)、布地奈德、曲安西龙、氟替卡松、莫米松、安西奈德、氟轻松(fIucinolone)、醋酸氟轻松(fluocinanide)、地奈德、氯氟舒松、泼尼卡酯、氟可龙、地塞米松、倍他米松和氟泼尼定(fIuprednidine)。
[0082]合适的阿片类镇痛剂包括吗啡、羟吗啡酮、纳洛酮、可待因、羟考酮、甲基纳曲酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡和埃托啡。
[0083]合适的呼吸系统药物包括支气管扩张剂、吸入类固醇和减充血剂且特别是沙丁胺醇、异丙托溴铵、孟鲁司特和福莫特罗。
[0084]合适的CNS药物包括抗精神病药(诸如喹硫平)和抗抑郁药(诸如文拉法辛)。
[0085]控制高胆固醇血症的合适的药物包括依泽替米贝和他汀类诸如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。[0086]合适的抗高血压药物包括氯沙坦、奥美沙坦、坦酯(medoxomil)、美托洛尔(metrolol)、曲伏前列素和波生坦。
[0087]合适的免疫抑制药物包括糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体片段、抗嗜免疫剂、干扰素、TNF结合蛋白且特别是钙调磷酸酶抑制剂(cacineurin inhibitors)诸如他克莫司、霉酚酸及其衍生物，诸如吗替麦考酚酯和环孢菌素。
[0088]合适的抗菌剂包括抗生素，诸如阿莫西林、美罗培南和克拉维酸。
[0089]合适的LHRH激动剂包括醋酸戈舍瑞林、地洛瑞林和亮丙瑞林。
[0090]合适的LHRH拮抗剂包括西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克和地加瑞克(degarelix)。
[0091]合适的抗病毒剂包括核苷类似物诸如拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦和恩替卡韦以及合适的抗逆转录病毒药物包括蛋白酶抑制剂诸如阿扎那韦、Iapinavir和利托那韦(ritonavir)。
[0092]合适的选择性雌激素受体调节剂包括雷洛昔芬和氟维司群。
[0093]合适的生长抑素类似物包括奥曲肽。
[0094]合适的抗炎药物包括美沙拉秦以及合适的NSAID包括扑热息痛(对乙酰氨基酚)。
[0095]合适的维生素D2类似物包括帕立骨化醇。
[0096]合适的合成甲状腺素包括左甲状腺素。
[0097]合适的抗组胺剂包括非索非那定。
[0098]合适的抗真菌剂包括唑类诸如伏立康唑(viriconazole)。
[0099]在一些实施方案中，药物活性剂在水溶液中为微溶的或不溶的。
[0100]在特定实施方案中，药物活性剂选自多西他赛、紫杉醇、睾酮、吉西他滨，喜树碱、伊立替康和托泊替康，特别是多西他赛、紫杉醇和睾酮。
[0101]将药物活性剂连接于树状物的表面氨基的二酸连接子具有下式:
[0102]-C (0)-J-C (0) -X-C (0)-
[0103]其中X 选自-C1-C10 亚烷基-、-(CH2) S~A~ (CH2) t_ 和 Q ;
[0104]-C (0)-J-为不存在、氨基酸残基或2至10个氨基酸残基的肽，其中所述-C (0)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
[0105]A 选自-O-、-S-、-NR1-, -N.(R1) 2_、-S_S_、- [OCH2CH2] r_0_、-Y-和-0-Y-0-；
[0106]Q 选自 Y 或-Z=N-NH-S (0) W_Y_ ；
[0107]Y选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0108]Z 选自-(CH2)x-C(CH3) =、_(CH2)XCH=、环烷基和杂环烷基；
[0109]R1选自氢和C1-C4烷基；
[0110]s和t独立地选自I和2 ;
[0111]r 选自 1、2 和 3 ；
[0112]w选自0、1和2;且
[0113]X 选自 1、2、3 和 4。
[0114]在一些实施方案中，应用以下的一个或多个:
[0115]X 为- C1-C6-亚烷基、-CH2-A-CH2-> -CH2CH2-A-CH2CH2-或杂芳基；
[0116]-C(O)-J-为不存在、氨基酸残基或2至6个氨基酸残基的肽，其中-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；[0117]A 选自 _0_、_S_、_S_S_、_NH_、_N (CH3)_、_N+ (CH3) 2_、_0_1, 2-苯基 _0_、_0_1, 3_ 苯基 _0_、_0_1, 4~ 苯基 _0_、-OCH2CH2O-> _ [OCH2CH2] 2_0_ 和 _ [OCH2CH2] 3_0_ ；
[0118]Y为杂芳基或芳基，特别是苯硫基、3，4-亚丙基二氧苯硫基或苯。
[0119]Z 为-(CH2) XC (CH3) =、_ (CH2) XCH=和环烷基，特别是-CH2CH2C (CH3-) =^-CH2CH2CH2C (Ch3)=、-ch2ch2ch2ch=、环戊基和环己基；
[0120]R1为氢、甲基或乙基，特别是氢或甲基，尤其是甲基；
[0121]s和t中的一者为I且另一者为I或2，特别是s和t均为I ;
[0122]r为I或2，特别是2;
[0123]w为I或2，特别是2;且
[0124]X为2或3，特别是3。
[0125]在一些实施方案中，-C(O)-J-不存在。在其它实施方案中，-C(O)-J-为氨基酸残基或具有2至6个氨基酸残基的肽。在这些实施方案中，氨基酸或肽N-端形成具有-C(O)-X-C(O)-基团的酰胺键。在一些实施方案中，肽为包含被内源性酶(诸如蛋白酶)识别并切割的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中，所述酶为胞内酶。在其它实施方案中，所述酶为胞外酶。在特定实施方案，所述酶为在瘤组织内或围绕瘤组织(诸如肿瘤组织)存在的酶。在一些实施方案中，肽被组织蛋白酶B(capthesin B)或金属蛋白酶诸如中性金属蛋白酶(NMP)、MMP-2和MMP-9识别。示例性的肽包括GGG、GFLG和GILGVP。
[0126]在特定实施方案中，二酸连接子选自:
[0127]-C (O) -CH2CH2-C (O) -、-C (O) -CH2CH2CH2-C (O) -、-C (O) -CH2OCH2-C (O) -、-C (O) -CH2SC`H2-C (O) -、-C (O) CH2NHCH2-C (O) -、_C (O) -CH2N(CH3) CH2-C (O) -、_C (O) -CH2N+ (CH3) 2CH2_C (0)-、-C (0) -CH2-S-S-CH2-C (0) -、-C (0) -0CH2CH20CH2CH20C (0)-、
[0128]
【权利要求】
1.一种大分子，其包含: i)包含核心和至少一代结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的所述表面氨基； ii)第一端基，其为包含羟基的药物活性剂的残基； iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂； 其中所述第一端基通过二酸连接子或其药学上可接受的盐共价连接于所述树状物的所述表面氨基。
2.根据权利要求1所述的大分子，其中所述药代动力学修饰剂为聚乙二醇。
3.根据权利要求2所述的大分子，其中所述聚乙二醇具有220至IIOODa范围内的分子量。
4.根据权利要求3所述的大分子，其中所述聚乙二醇具有1000至2500Da范围内的分子量。
5.根据权利要求2所述的大分子,其中所述聚乙二醇具有1000-5500的分子量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的大分子，其中所述二酸连接子具有下式:
-C(O)-J-C(O)-X-C (O)- 其中 X 选自-C1-Clt`l 亚烷基-、-(CH2) -A- (CH2)「和 Q ; -C (O)-J-为不存在、氨基酸残基或2至10个氨基酸残基的肽，其中所述-C (O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
A 选自 _0_、_S_、_NR「、_N+ (R1) 2_、_S_S_、- [OCH2CH2] r_0_、-Y-和 _0_Y_0_ ；
Q 选自 Y 或-Z=N-NH-S (O) W-Y-； Y选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基； Z选自-(CH2) X-C (CH3) =、- (CH2) XCH=、环烷基和杂环烷基； R1选自氢和C1-C4烷基； s和t独立地选自I和2 ; r选自1、2和3 ； w选自0、1和2 ;且 X选自1、2、3和4。
7.根据权利要求6所述的大分子，其中X为-C1-C6-亚烷基、-CHg-A-CH2-> -CH2CH2"A-CH2CH2_ 或杂芳基。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的大分子，其中-C(O)-J-为不存在、氨基酸残基或2至6个氨基酸残基的肽，其中所述-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的大分子，其中-C(O)-J-不存在。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的大分子，其中-C(O)-J-选自-GGG-、-GFLG-和-GILGVP-。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的大分子，其中A选自-0-、-S-、-S-S-、-NH-、_N (CH3) _、_N+ (CH3) 2_、_0_1，2~ 苯基 _0_、_0_1，3_ 苯基 _0_、_0_1，4—苯基 _0_、-OCH2CH2O-、_ [OCH2CH2] 2-0-和-[OCH2CH2] 3_0_。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的大分子，其中Y为杂芳基或芳基。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的大分子，其中Z为-(CH2)XC (CH3) =、_ (CH2) XCH=和环烷基。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的大分子，其中R1为氢、甲基或乙基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的大分子，其中所述树状物具有I至8代的结构单元。
16.根据权利要求15所述的大分子，其中所述树状物具有2至6代的结构单元。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的大分子，其中所述树状物为包含赖氨酸或赖氨酸类似物的结构单元的树状物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的大分子，其中所述第一端基与第二端基以1:1的比率存在。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的大分子，其中所述大分子包含为封闭基团、药剂或靶向基团的第三端基。
20.根据权利要求19所述的大分子，其中所述封闭基团为酰基。
21.根据权利要求19或20所述的大分子，其中第一端基、第二端基和第三端基的比率为 1:2:1。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的大分子，其中至少50%的端基包含第一端基或第二端基中的一者。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的大分子，其进一步包含连接于所述树状物的核心上的官能团的靶向基团。
24.根据权利要求23所述的大分子，其中所述靶向剂选自促黄体激素释放激素、促黄体激素释放激素类似物、LYP-1`和抗体或抗体片段。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的大分子，其中所述大分子具有小于1000nm的颗粒尺寸。
26.根据权利要求25所述的大分子，其中所述颗粒尺寸在5至400nm之间。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的大分子，其中所述大分子具有至少30kDa的分子量。
28.根据权利要求1所述的大分子，其中所述药物活性剂在水溶液中为微溶的或不溶的。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的大分子，其中所述药物活性剂为肿瘤药物。
30.根据权利要求29所述的大分子，其中所述肿瘤药物为多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、喜树碱、伊立替康、拓扑替康或吉西他滨。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的大分子，其中所述药物活性剂为睾酮。
32.—种药物组合物，其包含权利要求1至31中任一项所述的大分子和药学上可接受的载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含聚乙氧基蓖麻油和聚山梨醇酯80。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的药物组合物，其中将所述大分子配制成缓释制剂。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的药物组合物，其中选择所述二酸连接子以实现药物活性剂的控释。
36.根据权利要求32或权利要求33所述的药物组合物，其中将大分子配制成在5分钟至60分钟之间释放大于50%的药物活性剂。
37.根据权利要求32或权利要求33所述的药物组合物，其中将大分子配制成在2小时至48小时之间释放大于50%的药物活性剂。
38.根据权利要求32或权利要求33所述的药物组合物，其中将大分子配制成在5天至30天之间释放大于50%的药物活性剂。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的药物组合物，其中配制所述组合物用于透皮递送。
40.一种治疗或抑制癌症生长的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的大分子或权利要求32至39的药物组合物，其中所述药物活性剂为肿瘤药物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症为原发性肿瘤。
42.根据权利要求41所述方法，其中所述原发性肿瘤为前列腺肿瘤、睾丸肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、骨肿瘤、脾肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、头和/或颈肿瘤、乳腺肿瘤、胃肠道肿瘤、皮肤肿瘤或卵巢肿瘤。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症为转移性肿瘤。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述转移性肿瘤为前列腺肿瘤、睾丸肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、骨肿瘤、脾肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、头和/或颈肿瘤、乳腺肿瘤、胃肠道肿瘤、皮肤肿瘤或卵巢肿瘤。
45.一种降低肿瘤药物或肿瘤药物的制剂的毒性的方法，其包括施用权利要求1至30中任一项所述的大分子或权利要求32至39中的药物组合物，其中所述肿瘤药物为第一端基的药物活性剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述降低的毒性为血液毒性、神经毒性、胃肠毒性、心脏毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性或脑病毒性。
47.一种降低与肿瘤药物或肿瘤药物的制剂相关的副作用的方法，其包括施用权利要求I至30中任一项所述的大分子或权利要求32至39中的药物组合物，其中所述肿瘤药物为第一端基的药物活性剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述减少的副作用选自嗜中性白血球减少、白细胞减少、血小板减少、骨髓中毒性、骨髓抑制、神经病、疲劳、非特异性神经认知问题、眩晕、脑病、贫血、味觉障碍、呼吸困难、便秘、厌食、甲病症、液体潴留、虚弱、疼痛、恶心、呕吐、粘膜炎、秃发、皮肤反应、肌痛、过敏症和过敏性。
49.一种在用肿瘤药物治疗之后降低受试者中过敏症的方法，其包括施用根据权利要求31至34中的药物组合物，其中所述药物活性剂为肿瘤药物。
50.根据权利要求40至49中任一项所述的方法，其中所述施用的药物组合物基本上不含增溶赋形剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述增溶赋形剂选自聚乙氧基蓖麻油和聚山梨醇酯表面活性剂。
52.根据权利要求51所述的方法,其中所述聚乙氧基蓖麻油为CremophorEL。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂为聚山梨醇酯80。
54.根据权利要求40至53中任一项所述的方法，其中所述治疗方案包括降低具有皮质类固醇和/或抗组胺剂的术前用药的量或不包括具有皮质类固醇和/或抗组胺剂的术前用药步骤。
55.根据权利要求40至54中任一项所述的方法，其中通过快速输注或以推注施用所述大分子。
56.一种治疗或预防与低睾酮水平有关的疾病或病症的方法，其包括施用根据权利要求I至27和31中任一项所述的大分子或权利要求32至39中的药物组合物，其中药物活性剂为睾酮。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述大分子经皮施用。
【文档编号】A61K38/00GK103796684SQ201280038437
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2011年6月6日
【发明者】D·欧文, B·D·凯利, P·卡雷拉斯 申请人:星法马私人有限公司