其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法

其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法
【专利摘要】基于本
【发明内容】
，在匹可硫酸盐组合物的最后一次摄取和结肠镜检查的执行之间可以实现最小时间间隔。例如，本公开内容涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：根据试剂盒的说明书，给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物试剂盒；在施用所述试剂盒以后小于约4小时，执行所述操作。
【专利说明】其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法
[0001]本申请要求2011年7月15日提交的美国临时申请号61/508，189的优先权，其通过引用整体结合于此。
[0002]在美国(US)，结直肠癌(CRC)的发病率排行第三，且在男性和女性的癌症死亡的情况下排行第二至第三。Jackson-Thompson J, Ahmed F，German RR等人.Cancer, Descriptive epidemiology of colorectal cancer in the UnitedStates (癌症，美国结直肠癌的描述性流行病学)，1998-2001.2006年9月I日；107 (5Suppl): 1103-11。诊断出CRC的终生风险是5%至6%，5年存活率为60%至70%。对于平均风险个体而言在50岁时开始的定期筛查是预防结直肠癌的关键之一。PignoneM, Rich M, Teutsch SM 等人.Screening for colorectal cancer in adults at averagerisk:a summary of the evidence for the U.S(对平均风险的成年人进行结直肠癌筛查:美国的证据的概述).Preventive Services Task Force.Ann Int Med2002; 137:132-141。
[0003]包括美国预防服务任务部门(USPreventive Services Task Force, USPSTF)和其它联邦机构在内的几个科学机构为所有50岁以上的成年人和低于45岁的非洲裔美国人推荐定期筛查。根据USPSTF，常规筛查可以使死于结直肠癌的人数减少多达60%。U.S.Preventive Services Task Force.Screening for Colorectal Cancer (对结直肠癌的筛查).Rockville, MD:Agency for Healthcare Research Quality; 2002。
[0004]最初的结直肠癌筛查操作之一是大便隐血试验。预期100个大便隐血结果中的大约2个是异常的，需要进一步研究，最常见的是结肠镜检查。
[0005]结肠镜检查是结肠的最小侵入内窥镜检查。结肠镜检查可以提供视觉诊断(例如，溃疡形成、息肉)，并允许活组织检查的机会和可疑病变的除去。结肠镜检查不仅用于结直肠癌筛查操作，而且用于研究腹部疼痛、直肠出血、慢性便秘、慢性腹泻和其它肠问题的可能原因。
[0006]结肠镜检查或结肠直肠手术需要肠尽可能清洁，在这样的操作之前将肠准备好。操作的安全性和效力可以与研究前的肠准备的质量相关联:大便物质对结肠的污染可以导致结肠粘膜的不完全检查或阻碍手术。因而，不充分的肠清洁可以导致不准确的结果，以及增加进行操作可能需要的时间和增加并发症的风险。类似地，对于计算机断层摄影结肠造影术(computed tomography colonography),在结肠中残留的任何流体或残余物会降低灵敏度和特异性。因而，结肠镜检查的成功部分地依赖于空的肠，空的肠允许结肠粘膜(包括到达盲肠)的清楚可视化和结肠镜检查的完成。如果没有实现清洁的肠，可能需要重复检查；这会对所有人:患者、医师和内窥镜检查人员，造成紊乱定时和重新计划过程。
[0007]理想地，肠清洁应当会清洁结肠的大部分(并非全部)固体物质，并且不会造成对结肠粘膜的损伤。其还应当易于施用，被患者良好地耐受，几乎没有不良事件，并几乎不造成患者流体和电解质平衡的迁移。肠清洁不是令患者愉快的操作，与任何预处理方案的顺应性是首要的。因此，肠清洁准备的预处理应当适合患者以最小的不便自我施用，并且具有相对较短的持续时间，即，安全、简单、有效且感觉愉快。
[0008]前瞻性研究已经报道，由于肠准备的较差质量，在多达6%的结肠镜检查操作中需要重复结肠镜检查。一项更近的回顾性核查揭示了 4.5%的失效率。Wexner SDj GarbusJEj Singh JJ 等人.A prospective analysis of13,580colonoscopies:reevaluation of credentialing guidelines (对13，580例结肠镜检查的前瞻性分析:证明指导的重估).Surg Endosc2001;15:251-61;Bowles CJAj Leicester Rj Romaya C等人.Αprospective study of colonoscopy practice in the UK today:are we adequatelyprepared for national colorectal cancer screening tomorrow?(今日英国结肠镜检查实践的前瞻性研究:我们是否为明日的全国性结直肠癌筛查作好了充分准备？)Gut2004;53:277-82;Thomas-Gibson S, Tharpar C，Shah SG 等人.Colonoscopy at acombined district general hospital and specialist endoscopy unit: lessonsfrom505consecutive examinations (在组合区域综合医院的结肠镜检查和专家内窥镜单位:来自 505例连续检查的教训).J R Soc Med2002; 95:194-97; Thomson J, Phull P.Auditof bowel preparation with Pico-Salax(sodium picosulfate plus magnesium citrate)for colonoscopy (对用于结肠镜检查的利用Pico-Salax (匹可硫酸钠加上柠檬酸镁)的肠准备的核查).1nt J Clin Pract2006;60(5):602-3。一项回顾性调查也表明，与上午相比，在下午的结肠镜检查时间安排可以是不完全的结肠镜检查和不充分的肠准备的预示因素。Sanaka M 等人，Afternoon colonoscopies have higher failure rates than morningcolonoscopies (下午的结肠镜检查比上午的结肠镜检查具有更高的失败率)，IOlAm.J.Gastroenerol.2726-30 (2006)。
[0009]为了一致地得到高质量结肠镜检查，需要充分的结肠清洁。增加结肠镜检查经验也应当会鼓舞更多的人追求检查；这符合早期息肉检测和除去以及粘膜诊断准确度的公共卫生目标。可以改善目前可得到的制剂，特别是关于定时要求，复杂的患者指令会导致不顺应性以及病变检测发生率的降低，并且因此导致重复的结肠镜检查。
[0010]本公开内容涉及一种给结肠镜检查定时的方法，其中在给患者施用匹可硫酸盐肠组合物后小于约4小时对所述患者进行操作。例如，本公开内容提供了一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括:给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物；和在施用所述组合物后小于约4小时执行所述操作。
[0011]本公开内容的另一个实施方案提供了一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括:在执行所述操作前小于约4小时，给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物。
[0012]在另一个实施方案中，本公开内容涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括:在操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和在操作当天，给所述患者施用第二肠组合物；和在施用所述第二肠组合物后小于约4小时执行所述操作。
[0013]本公开内容也涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括:在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和在操作当天，在所述操作前小于约4小时，给所述患者施用第二肠组合物。
[0014]本公开内容的其它优点将在下面的描述中部分地阐述，并且从所述描述部分地显而易见，或者可以通过实践本公开内容来获知。借助于在所附权利要求中特别指出的要素和组合，会实现和达到本公开内容的优点。[0015]应当理解，前述一般描述和下述详细描述仅仅是示例性的和解释性的，且不是要求保护的本公开内容的限制。
[0016]描述
[0017]在下面更详细地描述本公开内容的特定方面。在本申请中使用的和在本文中阐明的术语和定义意图表示在本公开内容内的含义。在本文中提及的和在上面引用的专利和科学文献通过引用结合于此。如果与通过引用结合的术语和/或定义冲突，则以在本文中提供的术语和定义为准。
[0018]术语和定义
[0019]除非上下文另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。
[0020]术语“大约”和“约”是指与参考的数字或值几乎相同。本文中使用的术语“大约”和“约”通常应当理解为包括指定的量、频率或值的±10%。关于特定值，应当理解，本文描述的受试者群体(例如，所述的临床试验的受试者)的特定值代表中位值，除非另外指出，为例如平均值。因此，本公开内容的要求受试者的特定值的方面在本文中基本上得到群体数据的支持，其中有关值被评估为受试者群体的有意义的界限。
[0021]实施例-临床研究
[0022]1.分次剂量研究=PicoPreDa^P HaMLvtdv对比
[0023]总体临床研究和设计:包含随机化的、评估人员不知情的、多中心的研究的临床研究对以下各项用于结肠镜检查准备中的结肠清洁的效力、安全性和耐受性进行了研究:口服施用的“分次剂量”匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸，例如PicoPrep?，相对于口服施用的比
沙可啶(bisacodyl)、聚乙二醇3350、氯化钠、碳酸氢钠和氯化钾，例如Ha〗fLytely?ο除了
PicoPi^p?在就诊I(Visitl)和就诊2(Visit2)中的“分次剂量”施用以外，也包括这样的PicoPrep?施用，其中在结肠镜检查前一天施用第一袋和第二袋PicoPi^p?两者。表4所示的数据包括从两种“分次剂量”施用方法得到的数据。
[0024]这被设计为7个月、III期、随机化的、多中心的、评估人员不知情的、平行组、主动
控制、非劣性研究，其研究分次剂量的PicoPrep?相对于HalfLytely?用于在成年受试者
中口服施用以用于结肠镜检查准备中的结肠清洁的效力、安全性和耐受性。该研究在6个月中完成。
[0025]在美国在10个研究场所进行研究。计划筛查足够数目的受试者，以确保多达600个随机化的受试者(每个处理组300个受试者)。招募了 608个受试者，将307个分配至PicoPrep?组，将301个分配至HalfLytdy?组；599个受试者完成了研究。
[0026]施用的处理
[0027]在就诊2，将满足所有包括标准且不满足排除标准的受试者随机化至2个制品之一(PicoPr印?*HalfLytely? )。在操作前一天(24小时前)，所有受试者都限于仅液体饮食；他们接受一系列清澈液体，允许他们在处理期间消耗。在就诊3进行所有评估。受试者返回研究场所进行3次随访就诊:在结肠镜检查操作后24至48小时内(就诊4)、7天内(就诊5)和4周内(就诊6)。
[0028]仅受试者和所述场所的指定的知情协作人员知道每位受试者随机化至哪个处理组；指定的知情协作人员在就诊2指令受试者使用肠制剂。重要的是，注意到，评估2个试验制剂的效力的肠胃科医生对处理也不知情。
[0029]PicoPrep?
[0030]以分份剂量施用由2袋组成的口服溶液用PicoPi^p?粉末(即，匹可硫酸盐肠组合物试剂盒)。通过在装有5盘司冷水的杯中混合小袋(sachet)的内容物，重构PicoPrep?。在结肠镜检查前I天(就诊2)下午5:00至下午9:00之间，随机化至PicoPrep?处理组的受试者开始接受处理(第一重构的小袋)。在第一次施用PicoPrep?以后，受试者消耗5个8盎司玻璃杯的清澈液体，并在第二次施用后，受试者消耗3个8盎司玻璃杯的清澈液体。次日(就诊3)，在结肠镜检查之前至少5小时但是不晚于9小时，受试者完成接受处理(第二重构的小袋)。 [0031]
HaMLyte Iy ?
[0032]口服溶液用的HalfLytely?粉末形式由口服溶液用的粉末组成(2个5mg比沙可啶片+2升聚乙二醇PEG-EL)。如下重构口服溶液用的粉末形式的HaIiLytdyf.':在提供的容器中加入水，产生2升液体。随机化至丨丨alfLytely_& (比沙可啶组合物)处理组的受
试者如下开始他们的处理:在结肠镜检查前一天(就诊2)下午，服用2个5mg比沙可啶片(根据批准的标签说明书)。第一次大便后或6小时以后(以先发生者为准)，受试者开始以每10分钟I个8盎司玻璃杯的速率饮用Hal Π ,Viciy^..在结肠镜检查前I天(就诊2)，
HalfLytely?处理组完成处理。
[0033]在病例报告表(CRF)中记录处理顺应性。如果用药发生在指定时间的30分钟内，则认为受试者是顺应的。对于在研究中招募的受试者，不论在哪个处理组，遵循下述饮食需要和限制:在操作前一天，受试者仅限于液体饮食。受试者接受受试者日记卡。对于具有糖尿病的受试者，提供特殊的饮食指令。
[0034]研究产品的鉴别
[0035]PicoPrep?
[0036]以分份剂量重构并施用由2袋组成的口服溶液用PicoPi^p?粉末。PicoPr印"是口服溶液用的白色晶体粉末。PicoPrep?的每个袋含有:10.0mg匹可硫酸钠、3.5克轻质氧化镁和12.0克无水柠檬酸。氧化镁和柠檬酸在溶液中反应以形成柠檬酸镁。在各含有2个小袋的盒子中供给PicoPrep?。
[0037]物理特性
[0038]PicoPi^p?以口服溶液用的白色晶体粉末形式存在。每个小袋由4层组成:纸-聚乙烯-铝-surlyn。每包含有一对小袋，所述小袋可以通过扯开穿孔条而分开。每个小袋内容物的重量为16.lg。
[0039]化学特性
[0040]匹可硫酸钠(PicoPi^p?的一种成分)是一种双酚衍生物，其具有化学名称4，4，-(2-吡啶基亚甲基)_双酚-二 (硫酸氢盐)(酯)二钠盐。化学式为C18H13NNa2O8S2,摩尔重量为481.409g/mol。匹可硫酸钠的系统国际纯粹与应用化学联合会名称为:2_[双(4-sulfonatooxyphenyl)甲基]批P定二钠。
[0041]柠檬酸镁(在重构氧化镁和柠檬酸的过程中获得的PicoPrep?的一种成分)的化学式为C12HltlMg3O14，分子量为451.lg/mol。氧化镁在水中具有1/50的溶解度，且不可溶于醇。
[0042]药学特性
[0043]PicoPrep?产物小袋含有IOmg匹可硫酸钠、3.5g轻质氧化镁和12g无水柠檬酸。后2种活性成分被广泛地用在药物和食物产品中，且二者均为USP级成分。在美国食品和药品管理局(FDA)关于轻泻药的临时非处方(OTC)专论(2006年8月最后更新)中，柠檬酸镁被列为盐轻泻药。小袋中的其它赋形剂被广泛地用在药物和食物产品中，并且大多数也被列在FDA的批准药物产品的无活性成分数据库中。
[0044]在服用前，将每个小袋的内容物溶解在大约150ml水中。当加入到水中时，氧化镁和柠檬酸化合以形成柠檬酸镁；这是放热反应，并且如果液体变热，则指示患者等待直到它充分冷却至可以饮用。
[0045]在施用给患者之前，将药物物质溶解在溶液中。它们在肠道内局部地起作用，且全身性吸收是最小的。
[0046]概要
[0047]PicoPrep?是用于在X-射线检查、内窥镜检查或手术之前清洁肠的泻药。它可作为白色晶体粉末得到，用于口服溶液时，具有微弱的橙味。PicoPrep?中的活性成分是匹可硫酸钠(具有化学名称4，`4’-(2-吡啶基亚甲基)-双酚-二(硫酸氢盐)(酯)二钠盐的双酚衍生物)、以及轻质氧化镁和无水柠檬酸。当将产品分散在水中时，氧化镁和柠檬酸相互作用以形成柠檬酸镁，它是具有强大导泻作用的容积性泻药。包括过量的柠檬酸，以确保当分散在水中时与碳酸氢钾的完全泡腾反应。以含有IOmg匹可硫酸钠、3.5g轻质氧化镁和12g无水柠檬酸的小袋的形式提供PicoPrep?。施用PicoPrep?处理如下:在医院操作之前的24小时中，间隔6-8小时的两剂。
[0048]在一个实施方案中，匹可硫酸盐肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。在某些实施方案中，匹可硫酸盐肠组合物进一步包含至少一种添加剂。所述至少一种添加剂选自药用赋形剂、其它活性成分、风味剂、增甜剂、着色剂和它们的组合。在某些实施方案中，第一匹可硫酸盐肠组合物在操作前一天制备。在其它实施方案中，第二匹可硫酸盐组合物在操作当天制备。
[0049]另外，匹可硫酸盐肠组合物可以是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的组分。匹可硫酸盐肠组合物试剂盒可以进一步包含用于施用的匹可硫酸盐肠组合物的制备说明书和/或所述组合物的施用说明书。
[0050]
【权利要求】
1.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括: 给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物；和 在施用所述组合物后小于约4小时执行所述操作。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述肠组合物施用后约3小时至约I小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述肠组合物施用后约3小时至约2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括:在施用所述肠组合物之后，给所述患者施用清澈液体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
7.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括: 在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物； 在所述操作当天，给所述患者施用第二肠组合物；和 在施用所述第二肠组合物后小于约4小时执行所述操作。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述第二肠组合物施用后约3小时至约I小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述第二肠组合物施用后约3小时至约2小时。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一和所述第二肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
11.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括:在所述肠组合物的第一和第二施用中的至少一个后，给所述患者施用清澈液体。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
13.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括: 在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和 在所述操作当天，在所述操作前小于约4小时，给所述患者施用第二肠组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述施用所述第二肠组合物的步骤发生在所述操作前约3小时至约I小时。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用所述第二肠组合物的步骤发生在所述操作前约3小时至约2小时。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述第一和所述第二肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括:在所述肠组合物的第一和第二施用中的至少一个后，给所述患者施用清澈液体。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述 试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
【文档编号】A61K31/4402GK103841970SQ201280042345
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年7月16日 优先权日:2011年7月15日
【发明者】雷蒙德·E·约瑟夫 申请人:辉凌公司