含尼可地尔的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其中，(1)“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度（2θ）的峰值”/“尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度（2θ）的峰值”为2.0以下，或者(2)“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01THz±0.2THz的峰强度”/“尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95THz±0.2THz的峰强度”为1.5以下。该药物组合物的保存稳定性优异。
【专利说明】含尼可地尔的药物组合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及保存稳定性优异的含有尼可地尔的药物组合物及其制造方法。
【背景技术】
[0002]对于尼可地尔(化学名N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯)，作为心绞痛治疗剂的口服给药用的片剂、以及作为不稳定心绞痛和急性心力衰竭的治疗剂的静脉内给药用的冷冻干燥制剂在日本被提供于临床。尼可地尔与其它的硝基系冠状动脉扩张剂同样地在水溶液中不稳定，因此在静脉内给药用时，需要将冷冻干燥制剂在使用时用生理盐水或5%葡萄糖注射液等规定的溶剂溶解而制备溶液剂。
[0003]作为尼可地尔冷冻干燥制剂的规格，溶解时的尼可地尔定量值规定为标示量的95.0~115.0%，纯度试验中的硝酸根离子量规定为0.8%以下(以标示量的尼可地尔为100%)(非专利文献I)。已知尼可地尔即使制为冷冻干燥制剂，在保存过程中尼可地尔含量也会经时性地降低，硝酸根离子等分解物也会逐渐增加，对于现在市售的尼可地尔冷冻干燥制剂的储藏方法、保存条件，认为在10°c以下使用期限为2年(非专利文献2)。 [0004]因此，下述问题令人深思:在制造工厂中保管时、流通时和在医院中保管时需要冷藏设施，在临使用前需要从冰箱取出而难以事先准备，或在急救时的医疗过失的危险性提闻等。
[0005]非专利文献2中公开了在尼可地尔中以D-甘露糖醇/尼可地尔的质量比为1.5的量添加D-甘露糖醇并添加适量柠檬酸钠水合物，进行冷冻干燥而成的尼可地尔冷冻干燥制剂。该制剂在25°C保存9个月后的尼可地尔含量降低是0.9~3.0%，储藏方法、保存条件记载为在10°C以下使用期限为2年，认为不能室温(I~30°C )保存。
[0006]另一方面，进行了与尼可地尔冷冻干燥制剂的保存稳定性改善相关的提案。专利文献I中公开了在尼可地尔中并用柠檬酸等特定的羧酸的碱金属盐而成的非溶液型注射剂(权利要求1)。其实施例中公开了以D-甘露糖醇/尼可地尔的质量比为15的量添加D-甘露糖醇和以柠檬酸钠/尼可地尔的质量比为2.5的量添加柠檬酸钠而成的尼可地尔冷冻干燥制剂。该制剂在40°C、30天保存后的尼可地尔残留率记载为89.0%。如后所述，对于尼可地尔冷冻干燥制剂，认为40°C、30天的保存条件相当于25°C、1年左右的保存条件，因而该制剂在室温保存下的使用期限推测为不足I年。
[0007]专利文献2中公开了使用富马酸将尼可地尔水溶液调节为pH4以下后进行冷冻干燥，由此制造稳定的尼可地尔冷冻干燥制剂的方法(权利要求1)。其实施例中公开了在尼可地尔中以D-甘露糖醇/尼可地尔的质量比为5的量添加D-甘露糖醇并添加适量柠檬酸而成的尼可地尔冷冻干燥制剂。该制剂在40°C保存I周后的尼可地尔残留率记载为78.4%，在室温下的流通、保存推测为实质上不可能。
[0008]专利文献3中公开了在尼可地尔水溶液中溶解碱性氨基酸等特定的稳定剂并进行干燥的稳定的尼可地尔粉末的制造方法(权利要求1)。其实施例中公开了在尼可地尔中以D-甘露糖醇/尼可地尔的质量比为1.5的量添加D-甘露糖醇、以L-精氨酸/尼可地尔的质量比为0.83的量添加L-精氨酸和以柠檬酸钠/尼可地尔的质量比为0.33的量添加柠檬酸钠而成的尼可地尔冷冻干燥制剂。该制剂在50°C保存7天后的尼可地尔残留率记载为89.5%。如后所述，对于尼可地尔冷冻干燥制剂，认为50°C、7天的保存条件相当于25°C、I年数个月左右的保存条件，因而该制剂在室温保存下的使用期限推测为不足I年。
[0009]这样，能够在室温保存I年以上、例如2年的尼可地尔制剂尚未实用化，因此在医疗现场需要室温保存稳定性优异的尼可地尔制剂，例如冷冻干燥制剂。
[0010]现有技术文献 专利文献
专利文献1:日本特公平7-13018号公报 专利文献2:日本特公平5-69088号公报 专利文献3:日本特开2001-187735号公报 非专利文献
非专利文献1:尼可地尔点滴静脉注射用2mg “F”、12mg “F”、48mg “F”的稳定性试验相关的资料，富士制药工业株式会社，2008年4月
非专利文献2:医药品4 >夕m — 7才一Λ ->夕''7—卜(注册商标)注、中外制药株式会社、2010年6月改订第7版。
【发明内容】
`[0011]本发明的目的在于提供保存稳定性优异的含有尼可地尔的药物组合物及其制造方法。特别地，本发明的目的在于提供在室温长期保存稳定的尼可地尔药物组合物、例如冷冻干燥制剂及其制造方法。
[0012]本发明人为了开发特别是室温下长期保存稳定的尼可地尔组合物而进行了深入研究，结果在使用专利文献I~3中公开的成分，但采用专利文献I~3中未具体公开的条件时，出人意料地得到了长期保存稳定性极其优异的含有尼可地尔的药物组合物、和用于制造该组合物的优异方法，基于上述见解完成了本发明。
[0013]即，本发明提供药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，(I) “甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下，或者(2) “甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹(terahertz)透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱(2次微分^~々卜 > )的1.01THz±0.2THz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95THz±0.2THz的峰强度”为1.5以下。
[0014]本发明还提供药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，甘露糖醇/尼可地尔的质量比为0.25~1.25。
[0015]本发明还提供药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，甘露糖醇/有机羧酸的碱金属盐的摩尔比为0.4~4.0。
[0016]本发明还提供上述药物组合物，其处于冷冻干燥组合物的形态。
[0017]本发明还提供上述药物组合物，其是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至-3°c~3°C、优选-3°c~O0C的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。[0018]本发明还提供冷冻干燥组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的冷冻干燥组合物，其中，冷冻干燥组合物是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至-3V~3°C、优选-3V~OV的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。
[0019]本发明还提供药物组合物的制造方法，其特征在于，在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥而制造药物组合物时，在冷冻干燥步骤中进行至少I次加热至-3°C~3°C、优选-3°c~O °C的加热处理。 [0020]本发明还提供尼可地尔的稳定化方法，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物中的尼可地尔的稳定化方法，其特征在于，以(I)药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2Θ)的峰值”为2.0以下的方式，或者以⑵药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的
1.01THz±0.2THz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95THz±0.2THz的峰强度”为1.5以下的方式来使尼可地尔和甘露糖醇存在。
[0021]本发明还提供评价药物组合物的保存稳定性的方法，其包括对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(1)“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的
9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”是否为2.0以下进行测定，或者对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(2)“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”是否为1.5以下进行测定。
[0022]本发明还提供评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。
[0023]本发明还提供评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”为1.5以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。
[0024]根据本发明，通过使尼可地尔组合物中的甘露糖醇δ型晶体/尼可地尔晶体之比变低，可以得到在室温下保存稳定性也优异的尼可地尔组合物、特别是尼可地尔冷冻干燥组合物。具体地，通过在尼可地尔中以特定的比率添加甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的I种以上、和/或在冷冻干燥步骤中设置特定条件的加热处理(也称为退火)步骤，可以得到在室温下保存稳定性也优异的尼可地尔组合物。特别优选的本发明的药物组合物实现在室温下2年稳定的优异效果。所以，具有能够在室温下进行制造工厂中的保管、流通时和医院中的保管，可以不使用冷藏设施的优点。由此，可以在医院使用自动分包机、可以在使用前一天与其它制剂一起准备于托盘等中、或者可以备于急救使用而提前准备在急救门诊用的药品架或托盘中，期待可降低医疗过失的危险性。本发明的组合物、特别是冷冻干燥组合物具有上述优选效果的至少一者、优选全部。评价本发明的药物组合物的保存稳定性的方法可以在刚冷冻干燥后推定保存稳定性，可以在不实际进行长期保存试验和加速试验的情形下特定出室温下2年稳定的药物组合物。
【专利附图】
【附图说明】
[0025][图1]试验例2中的D-甘露糖醇δ型晶体的X射线衍射图；
[图2]试验例2中的尼可地尔的X射线衍射图；
[图3]试验例2中的D-甘露糖醇δ型晶体/尼可地尔混合比率与X射线衍射图的
9.8度附近的峰强度和10.6度附近的峰强度的强度比(9.8度/10.6度)的相关图；
[图4]试验例2中的制剂例I的X射线衍射图；
[图5]试验例2中的制剂例6的X射线衍射图；
[图6]试验例2中的制剂例13的X射线衍射图；
[图7]试验例2中的制剂例16的X射线衍射图；
[图8]试验例2中的参考制剂I的X射线衍射图；
[图9]试验例2中的参考 制剂2的X射线衍射图；
[图10]试验例3中的D-甘露糖醇δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱；
[图11]试验例3中的尼可地尔的太赫兹透射分光测定的吸收光谱；
[图12]试验例3中的D-甘露糖醇δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；
[图13]试验例3中的尼可地尔的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；[图14]试验例3中的D-甘露糖醇δ型晶体/尼可地尔混合比率与太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.0lTHz附近的峰强度和0.95ΤΗζ附近的峰强度的强度比(1.01ΤΗζ/0.95THz)的相关图；
[图15]试验例3中的制剂例I的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；
[图16]试验例3中的制剂例13的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；
[图17]试验例3中的制剂例33的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；
[图18]试验例3中的制剂例16的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱；
[图19]试验例3中的参考制剂I的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱。
【具体实施方式】
[0026]本发明中作为对象的药物组合物以尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐为必需成分。
[0027]尼可地尔可作为日本药典尼可地尔而容易地获得。
[0028]作为甘露糖醇,优选使用D-甘露糖醇。应予说明，作为甘露糖醇,虽然可以使用各种晶型，但优选不使用δ型晶体。
[0029]作为有机羧酸，优选柠檬酸、酒石酸、乙酸、苹果酸或琥珀酸等，特别优选柠檬酸。作为碱金属盐，可举出钾盐或钠盐等，优选钠盐。它们之中，特别优选柠檬酸3钠盐(有时简称为柠檬酸钠盐)或柠檬酸2钠盐。
[0030]本发明中，优选以甘露糖醇/尼可地尔的质量比为0.25~1.25的方式使用，更优选为0.25~1.0。除此之外，或者与之独立地，优选以甘露糖醇/有机羧酸的碱金属盐的摩尔比为0.4~4.0 (柠檬酸钠的情形中质量比为0.25~2.5)的方式使用，更优选为1.2~3.2 (柠檬酸钠的情形中质量比为0.75~2.0)。
[0031]本发明中，除了上述必需成分之外，还优选添加氨丁三醇(tiOmetamol)(三羟基甲基氨基甲烷)。氨丁三醇的添加量可以为任意，但优选以氨丁三醇/尼可地尔的质量比为0.1~1.5的方式使用，更优选为0.1~0.5。
[0032]本发明中，作为追加的成分，可以进一步添加赋形剂、表面活性剂、着色剂或甜味剂等药物组合物中所通常含有的添加剂。这里，作为赋形剂，可举出:乳糖、白糖、葡萄糖等糖类；α化淀粉或糊精等淀粉类；结晶纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类；硅酸铝镁、二氧化硅。作为表面活性剂，可举出十二烷基硫酸钠或蔗糖脂肪酸酯等，另外作为甜味剂，可举出蔗糖或阿斯巴甜等。进而，还可以添加硬脂酸镁或滑石等润滑剂。
[0033]本发明的药物组合物优选通过下述制造方法来制造，该方法的特征在于，在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥而制造药物组合物时，在冷冻干燥步骤中进行至少I次加热至-3V~3°C、优选-3V~0°C的加热处理。
[0034]这里，作为含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液，优选以甘露糖醇/尼可地尔的质量比、和/或甘露糖醇/有机羧酸的碱金属盐的摩尔比为上述范围的方式溶解于水、优选注射用蒸馏水中。此时，优选使甘露糖醇的浓度为1.25~10质量％，进而优选为1.25~8质量％。同样地，在使用氨丁三醇的情形中，优选以氨丁三醇/尼可地尔的质量比为上述范围的方式溶解于水中。
[0035]如此制备的水溶液的pH优选调节为大致中性至弱碱性，更优选调节为pH7~9。
[0036]如此制备的水溶液根据常规方法进行依次包含下述步骤的冷冻干燥:预冷冻步骤、进行加热处理(退火)的步骤、干燥步骤。可以在加热处理(退火)后进行2次冷冻步骤。干燥步骤可以分为I次(升华)步骤和2次(脱湿)步骤这2次，也可以为3次以上。例如，可以在-20 V~-60 V、优选-30 V~-50 V、更优选-35°C~-45 V下进行预冷冻，并在水溶液冷冻后进行至少I次加热至-3°C~:TC、优选-3°C~(TC的加热处理(退火)。更优选进行加热至_2°C~(TC的加热处理(退火)，进一步优选进行加热至-1°C~(TC的加热处理(退火)。特别优选加热至0°C的加热处理(退火)。(TC是指冷冻该水溶液而成的冷冻物不会完全变为水溶液程度的温度。该加热处理优选总计进行20分钟~21天，更优选30分钟~7天，进一步优选40分钟~72小时。特别地，加热处理(退火)时间对于尼可地尔2mg制剂来说40分钟以上即可，对于12mg制剂来说2小时以上即可，以及对于48mg制剂来说8小时以上即可。
[0037]2次冷冻温度可以与预冷冻相同地进行。干燥步骤中的I次(升华)步骤可以在通常的减压下，在温度-10°c~-40°c、优选-15°c~-30°c下，进行2小时~7天、优选5~72小时。干燥步骤中的2次(脱湿)步骤可以在通常的减压下，在温度10°C~60°C、优选30°C~50°C下，进行3小时~72小时、优选6~24小时。
[0038]上述追加的成分可以与必需成分一起添加至水溶液中供冷冻干燥处理，但优选在必需成分的冷冻干燥后进行混合。
[0039]本发明的药物组合物中，优选“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度附近(2Θ)的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线的10.6度附近(2Θ)的衍射峰值”为2.0以下。这里，X射线衍射的峰角度(2 Θ )在各测定之间存在±0.3度、±0.2度或±0.1度左右的偏离(主要为平行移动)。因此，本说明书中，9.8度(2Θ)附近优选为9.8度±0.3度(2 Θ )、9.8 度 ±0.2 度(2 Θ )或 9.8 度 ±0.1 度(2 Θ )，10.6 度附近(2 Θ )优选为 10.6 度±0.3 度(2 Θ )、10.6 度 ±0.2 度(2 Θ )或 10.6 度 ±0.1 度(2 Θ )。
[0040]本发明中，例如，可通过上述冷冻干燥而容易地得到具有上述峰比率的产品。这里，“甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线的10.6度±0.3度(2 Θ )的衍射峰值”优选为O~2.0、更优选为O~1.0。
[0041]“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”和“尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”可以使用例如X射线衍射测定装置(Miniflex、理学电气株式会社、或D8 DISCOVER with GADDS、7'卟力一工^工'乂夕 > 工、株式会社)，通过规定方法用Cu-K α射线得到X射线衍射图，实际测定该图上的9.8度(2Θ)附近的峰值和10.6度附近(2Θ)的峰值，由其比率而容易地算出。此时，X射线衍射的测定优选在药物组合物制备后1小时以内进行、更优选在30分钟以内进行。
[0042]本发明的药物组合物中，“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.0lTHz附近的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ附近的峰强度”优选为1.5以下。这里，太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱在各测定之间存在±0.2ΤΗζ或±0.1THz左右的偏离(主要为平行移动)。因此，本说明书中，1.0lTHz附近优选为1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ或1.01ΤΗζ±0.ΙΤΗζ,0.95THz 附近优选为 0.95THz±0.2THz 或 0.95THz±0.1THz。
[0043]本发明中，例如，可通过上述冷冻干燥而容易地得到具有上述峰强度比率的产品。这里，药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01THz±0.2THz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95THz±0.2THz的峰强度”可以为1.5以下、优选1.3以下。
[0044]甘露糖醇的δ型晶体或尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱可以使用例如太赫兹分光系统(TAS7500、株式会社7 K K > ^ 7卜)，以频率分辨率7.6GHz、积算次数8192次进行透射分光测定，得到吸光光谱，对所得的吸光光谱进行二次微分，得到二次微分光谱和峰强度。算出所得峰强度的比率。此时，太赫兹透射分光测定优选在药物组合物制备后I小时以内进行、更优选在30分钟以内进行。
[0045]进而，本发明中通过以含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物中的(I) “甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下、优选为1.0以下的方式、或以(2)药物组合物中的“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”为1.5以下、优选为1.3以下的方式，使尼可地尔和甘露糖醇存在，可以使该药物组合物中的尼可地尔稳定化。该稳定化方法中的峰值的比率等如上所述。
[0046]进而，本发明中可以使用下述评价药物组合物的保存稳定性的方法，该方法包括对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(I) “甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 θ )的峰值”是否为2.0以下、优选为1.0以下进行测定，或者对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(2) “甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”是否为1.5以下、优选为1.3以下进行测定。该评价保存稳定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0047]进而，本发明中可以使用下述评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值” / “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下、优选为1.0以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。该评价保存稳定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0048]进而，本发明中可以使用下述评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定 的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”为1.5以下、优选为1.3以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。该评价保存稳定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
实施例
[0049]接着，示出实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明并不受其限定。
[0050]制剂例I
分别称量日本药典尼可地尔300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今”株式会社)75mg和柠檬酸钠水合物(和光纯药工业株式会社)300mg,溶解于注射用蒸馏水中，根据需要添加柠檬酸(和光纯药工业株式会社)和/或氢氧化钠(和光纯药工业株式会社)，将pH调节至7.0~8.5的范围，使总量为50mL。将该溶解液用0.22 μ m膜滤器过滤后，以每瓶8mL分注于瓶径33.0mm的玻璃小瓶中，使用冷冻干燥装置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技术株式会社)，在_40°C进行预冷冻，进行冷冻干燥。在冷冻干燥步骤中的初期的冷却步骤中，以产品温度(品温)0°C进行2次6小时的加热处理(退火)。加热处理步骤中，在目视水平上，冷冻物未融化。然后减压进行干燥。其它通过常规方法进行冷冻干燥，用橡胶栓和铝盖进行密封得到冷冻干燥制剂。
[0051]制剂例2、6、7、11、13、14
按照制剂例I的制造方法，以表1所示的配方(每个玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷冻干燥制剂。
[0052]制剂例3
分别称量日本药典尼可地尔300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今”株式会社)75mg和柠檬酸钠水合物(和光纯药工业株式会社)300mg,溶解于注射用蒸馏水中，根据需要添加柠檬酸(和光纯药工业株式会社)和/或氢氧化钠(和光纯药工业株式会社)，将pH调节至7.0~8.5的范围，使总量为50mL。将该溶解液用0.22 μ m膜滤器过滤后，以每瓶2mL分注于瓶径24.5_的玻璃小瓶中，使用冷冻干燥装置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技术株式会社)，在_40°C进行预冷冻，进行冷冻干燥。在冷冻干燥步骤中的初期的冷却步骤中，以产品温度0°c进行2次8小时的加热处理(退火)。加热处理步骤中，在目视水平上，冷冻物未融化。然后减压进行干燥。其它通过常规方法进行冷冻干燥，用橡胶栓和铝盖进行密封得到冷冻干燥制剂。
[0053]制剂例4 ~5、8 ~10、12、15 ~17
按照制剂例3的制造方法，以表1所示的配方(每个玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷冻干燥制剂。
[0054]表1不出制剂例I~17的配方(每个玻璃小瓶的各成分的含量)。
[0055]表1
【权利要求】
1.药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，(I) “甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下，或者(2)“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”为1.5以下。
2.权利要求1所述的药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下。
3.权利要求1所述的药物组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物，其特征在于，“甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰强度”为1.5以下。
4.权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，甘露糖醇/尼可地尔的质量比为0.25 ~1.25。
5.权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其中，甘露糖醇/有机羧酸的碱金属盐的摩尔比为0.4~4.0。
6.权利要求1~5中任一项所述的药物组合物，其处于冷冻干燥组合物的形态。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，冷冻干燥组合物是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至_3°C~3°C的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。
8.权利要求6所述的药物组合物，其中，冷冻干燥组合物是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至_3°C~(TC的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。
9.冷冻干燥组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的冷冻干燥组合物，其中，冷冻干燥组合物是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至_3°C~3°C的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。
10.冷冻干燥组合物，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的冷冻干燥组合物，其中，冷冻干燥组合物是通过在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥的步骤中进行至少I次加热至-3V~OV的加热处理的冷冻干燥方法而制造的。
11.药物组合物的制造方法，其特征在于，在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥而制造药物组合物时，在冷冻干燥步骤中进行至少I次加热至-3°C~3°C的加热处理。
12.药物组合物的制造方法，其特征在于，在将含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的水溶液冷冻干燥而制造药物组合物时，在冷冻干燥步骤中进行至少I次加热至-3 °C~(TC的加热处理。
13.尼可地尔的稳定化方法，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物中的尼可地尔的稳定化方法，其特征在于，以(1)药物组合物中的“甘露糖醇的δ型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的.10.6度±0.3度(2Θ )的峰值”为2.0以下的方式，或者以(2)药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗz的峰强度，，/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”为1.5以下的方式来使尼可地尔和甘露糖醇存在。
14.权利要求13所述的尼可地尔的稳定化方法，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物中的尼可地尔的稳定化方法，其特征在于，以药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下的方式来使尼可地尔和甘露糖醇存在。
15.权利要求14所述的尼可地尔的稳定化方法，其是含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物中的尼可地尔的稳定化方法，其特征在于，以药物组合物中的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”为1.5以下的方式来使尼可地尔和甘露糖醇存在。
16.评价药物组合物的保存稳定性的方法，其包括对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(I) “甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2Θ )的峰值”是否为2.0以下进行测定，或者对含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的(2) “甘露糖醇的δ型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”是否为1.5以下进行测定。
17.权利要求16所述的评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的S型晶体的X射线衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地尔晶体的X射线衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”为2.0以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。
18.权利要求16所述的评价药物组合物的保存稳定性的方法，其中，含有尼可地尔、甘露糖醇和有机羧酸的碱金属盐的药物组合物的“甘露糖醇的S型晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”/ “尼可地尔晶体的太赫兹透射分光测定的吸收光谱二次微分光谱的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰强度”为1.5以下时则评价为室温下2年稳定的药物组合物。
【文档编号】A61P9/04GK103764146SQ201280042326
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年6月30日
【发明者】由良隆行, 桥本雄树, 兼广秀生 申请人:持田制药株式会社