专利名称:尼可地尔的缓释制剂的制作方法
本发明涉及尼可地尔的缓释制剂及其制备方法。
缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史，它是在规定的环境中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。这种制剂可使人体维持此种血药浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。常用的口服剂型有骨架片剂、微孔包表膜控释片、激光渗透泵、复合颗粒腔囊、片芯腔囊、胃内滞留制剂、控释混悬剂、滴丸等；外用制剂有眼用治疗系统、口腔粘贴片、透皮给药系统等；注射剂有水混悬剂、乳剂、脂质体、微球等。片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型。胶囊剂也以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用前景较广的一个剂型。薄膜包衣缓释控释制剂在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为包衣缓释控释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一。
缓释制剂在药剂学的发展进程中属于第三代制剂。近年来，缓释制剂的研究开发发展迅速，以西药为原料药物的缓释制剂在药物代谢动力学设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性(包括药物体内外释药规律及其影响)等方面进行了大量的研究，已有许多成熟的品种如氨茶碱缓释片、头孢克洛缓释片、头孢氨苄缓释胶囊等已广泛应用于临床上。中药在此方面比较复杂，传统中药制剂活性成分往往不明确，因而造成其溶解度、分配系数、在消化液中的稳定性及体内与血浆的结合率、药物pK值与生物膜通适性间的关系等的不明确，因而增加了制剂的难度，但目前已有一些成熟的品种用于临床，如正清风痛宁缓释片、七叶皂苷钠凝胶缓释制剂等。
根据其制备工艺的不同，缓释制剂可分为片剂、胶囊剂、缓释滴丸等。所用的基质包括亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等。随着基质品种的不断增多，制备工艺的日臻成熟完善，缓释剂在中西药制剂的应用中日趋广泛，因此对现行药物进行剂型改造，生产出更多的药物缓释剂型，将极大地丰富药品市场，提高医疗质量。
尼可地尔具有双重作用机制既有硝酸酯类药物的特性，又是钾离子通道开放剂。尼可地尔中的硝酸酯能扩张静脉容量血管降低心脏前负荷并激活胞浆鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸细胞水平增高和胞浆钙减少，从而松弛血管平滑肌；尼可地尔的钾离子通道开放作用通过对动脉和冠脉血管持续扩张达到降低心脏后负荷的作用，增加了钾离子外流，使静息膜电位负值更大(超极化)，同时也缩短了动作电位的持续时间。因此尼可地尔可抑制钙内流，引起细胞内钙减少，致使血管平滑肌松弛和血管舒张。尼可地尔能使冠脉阻力血管和运输血管扩张，增加心肌供血是治疗冠心病，心肌缺血，心绞痛的重要机理。尼可地尔对心肌缺血具有直接的保护作用。心肌细胞内过多的脂肪酸能引起心收缩力下降，氧耗增加和心率失常。尼可地尔可抑制缺血心肌对游离脂肪酸的摄取，减少氧耗和CO2的产生。尼可地尔可有效地有选择性地治疗自动节律性过高，或折返传导引起的室性心率失常。对冠心病心衰患者，尼可地尔可使左室舒张末压和肺毛细血管楔压降低，常伴有心输出量和左室射血分数增加。临床上用于心绞痛、心衰、心率失常的治疗。该药的已研制成功的制剂有片剂，针剂和含片等。尼可地尔是一生物半衰期较短的药物，口服或舌下含服每次5～15mg，每日3次。肌注或静注每次5～10mg，每日2～3次，给患者使用带来不便，同时由于睡眠时间等因素的影响，影响着药物稳态血药浓度，从而影响药效。本发明技术为尼可地尔缓释制剂，可间隔12-24小时给药一次，维持最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用。
本发明的目的是提供尼可地尔的缓释制剂及其制备方法。
本发明通过实验研究对尼可地尔进行了剂型改造，从现有的片剂、胶囊等改为缓释制剂。利用药物缓释骨架材料亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等基质与所选药物原料辅以其它常用药物辅料制成固体制剂，使药物按照要求缓慢地非恒速释放，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人的使用。
其中，所选择的药物具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物中文名称尼可地尔英文名称Nicorandil化学名N-2-羟基乙基3-吡啶羧酰胺硝酸酯分子式C8H9N3O4＝211.2其中所述的缓释片是由尼可地尔及其盐类衍生物与基质组成，其中药物∶缓释骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。所述的基质包含药物缓释骨架材料亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等以及其它附加材料包括1、稀释剂(填充剂)例如糖粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等，其中糖粉有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇；2、粘合剂例如水、乙醇、淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物；3、崩解剂例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、果胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、吐温-80、月桂酸硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、白陶土。
4、润滑剂例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、月桂酸硫酸钠(镁)、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三醋酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流剂例如淀粉、精制滑石粉、微粉硅胶、热解二氧化硅、水合硅铝酸钠。
通过本发明所提供的下列缓释片的制备方法，可以进一步了解本发明，但以下描述不是对本发明的限定1、缓释片剂的制备方法以药物为主要原料，按照一定的比例，加入药物缓释骨架材料和附加材料作为基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方药物+基质；药物为前面所述的药物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物。
基质包含有药物缓释骨架材料亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的一种或一种以上的成分和附加材料，其中药物∶缓释骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
(2)制备工艺具体实施步骤如下方法一按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，再加入润滑剂压片。
方法二按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和附加剂共同碾磨混合后，再与亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合，加入润滑剂后直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，再加入润滑剂压片。
方法三按照一定的比例将药物、附加剂和水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合制粒，干燥，加润滑剂，压片得成品。
方法四按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥，粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合，加入润滑剂直接压片或干法制粒后再加入润滑剂压片得成品。
方法五按照一定的比例将药物、水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等和附加剂和润滑剂混合均匀，压片得成品。
2、缓释胶囊的制备方法以药物为主要原料，按照一定的比例，加入药物缓释骨架材料和附加材料作为基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方药物+基质；药物为前面所述的药物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物。
基质包含有药物缓释骨架材料亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的一种或一种以上的成分和附加材料，其中药物∶缓释骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
(2)制备工艺具体实施步骤如下方法一按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
方法二按照一定的比例将药物和附加剂共同碾磨混合后，用干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
方法三按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成方法四按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥，粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
方法五按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥，粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
为了延长药物经口摄入后在胃内的停留时间，确保药物在转运离开小肠前完全释放，以提高药物的生物利用度，尼可地尔可被进一步制成胃滞留型缓释制剂，借此延长药物在胃中的停留时间，使药物在离开小肠前完全释放，逐渐转运通过十二指肠和小肠，达到充分吸收提高生物利用度的目的。
胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等，而以胃内漂浮制剂最为常用。胃内漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。本发明设计成尼可地尔胃内漂浮制剂是采用(1)加入适当的漂浮材料，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等；(2)加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，遇胃酸产生CO2气体，包被与表面凝胶层，以达到减小制剂密度的作用。
本发明加入亲水性的凝胶聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇和密度小的脂类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮材料，加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将尼可地尔制成胃内漂浮缓释片剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。为了使制剂更为有效，所述的尼可地尔的胃内漂浮缓释片剂中的药物∶漂浮和其它辅助材料的比例为1∶0.5-1∶50。
本发明所涉及的尼可地尔缓释片，利用缓释骨架材料包括亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等以及漂浮和发泡材料，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇和密度小的脂类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮材料，加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用等为基质与药物原料制成固体制剂，使药物在给药后药物能按要求缓慢持续释放以维持有效血浓，从而达到长效作用。
与常规制剂相比，药物制备成缓释片后具有其独特的优势(1)减少给药次数，提高患者服药顺应性；(2)降低血浓峰谷现象，提高药效和用药安全性(3)减少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效；(4)药物与适当载体制成缓控释给药系统后，药物的吸收和分布主要由载体的性质决定，因此根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到特定靶器官，还可以在一定程度上改善药物的理化性质和药理活性，具有广阔的临床应用前景。
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实施例1-尼可地尔缓释片(1)的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙基纤维素50克、羟丙甲纤维素15克、乳糖10克、微晶纤维素10克、卡波姆1克、聚乙二醇4000 30克，混合均匀，干法制粒，加硬脂酸镁混合，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(1)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表1，符合要求。
表1尼可地尔缓释片(1)的溶出度
实施例2-尼可地尔缓释片(2)的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙基纤维素10克、十八醇20克、羟丙甲纤维素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(2)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表2，符合要求。
表2尼可地尔缓释片(2)的溶出度
实施例3-尼可地尔缓释片(3)的制备方法分别取尼可地尔5g、羟丙甲纤维素35g、微晶纤维素5g、卡波姆1g，分别过80目筛，混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁2.5克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(3)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表3，符合要求。
表3尼可地尔缓释片(3)的溶出度
实施例4-尼可地尔缓释片(4)的制备方法分别取尼可地尔5克、十八醇20克，乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入羟丙基纤维素10克、羟丙甲纤维素15克、卡波姆1克，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(4)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表4，符合要求。
表4尼可地尔缓释片(4)的溶出度
实施例5-尼可地尔缓释片(5)的制备方法分别取尼可地尔5克、乳糖10克、乙基纤维素30克(乙醇溶液)，混合均匀，加入羟丙基纤维素10克、卡波姆1克，混合均匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(5)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表5，符合要求。
表5尼可地尔缓释片(5)的溶出度
实施例6-尼可地尔缓释片(6)的制备方法分别取尼可地尔5克、乳糖10克、乙基纤维素30克(乙醇溶液)，混合均匀，干燥，粉碎，加入羟丙基纤维素10克、卡波姆1克，混合均匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(6)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表6，符合要求。
表6尼可地尔缓释片(6)的溶出度
实施例7-尼可地尔缓释片(7)的制备方法分别取尼可地尔5克、乳糖10克、乙基纤维素10克(乙醇溶液)，混合均匀，干燥，粉碎，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(7)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表7，符合要求。
表7尼可地尔缓释片(7)的溶出度
实施例8-尼可地尔缓释片(8)的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙基纤维素10克、十八醇20克、羟丙甲纤维素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(8)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表8，符合要求。
表8尼可地尔缓释片(8)的溶出度
实施例9-尼可地尔缓释片(9)的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙基纤维素10克、十八醇50克、羟丙甲纤维素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(9)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表9，符合要求。
表9尼可地尔缓释片(9)的溶出度
实施例10-尼可地尔缓释片(10)的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙基纤维素10克、十八醇50克、羟丙甲纤维素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔缓释片(10)在37℃900ml0.1M盐酸中的溶出度。经过释放度测定，结果见表10，符合要求。
表10尼可地尔缓释片(10)的溶出度
实施例11-尼可地尔缓释胶囊的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙甲基纤维素50克、乳糖10克、乙基纤维素15克、卡波姆2克、磷酸氢钙50克，分别过80目筛，置混合机混匀，加入浓度为60％的乙醇水溶液作为润湿剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁0.5克和滑石粉0.5克，混匀，装胶囊，含药物量为5mg/粒。然后测定尼可地尔缓释胶囊(11)在37℃900ml0.1M盐酸水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表11，符合要求。
表11尼可地尔缓释片(11)的溶出度
实施例12-尼可地尔胃漂浮缓释片的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙甲纤维素40克、羧甲基纤维素钠5g、卡波姆15克、十八醇10克、碳酸氢钠10g，分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁3克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔胃漂浮缓释片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮时间。经过释放度测定，结果见表12，符合要求。表13在37℃人工胃液中的漂浮时间大于12小时，符合给药漂浮要求。
表12尼可地尔胃漂浮缓释片(12)的溶出度
表13尼可地尔胃漂浮缓释片漂浮实验结果
实施例13-尼可地尔胃漂浮缓释胶囊的制备方法分别取尼可地尔5克、羟丙甲基纤维素50克、乳糖10克、乙基纤维素15克、卡波姆2克、碳酸氢钠10g，分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁3克，混匀，压片得成品，含药物量为5mg/片。然后测定尼可地尔胃漂浮缓释片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮时间。经过释放度测定，结果见表14，符合要求。表15在37℃人工胃液中的漂浮时间大于12小时，符合给药漂浮要求。
表14尼可地尔胃漂浮缓释片(14)的溶出度
表15尼可地尔胃漂浮缓释片漂浮实验结果
权利要求
1.尼可地尔的缓释制剂，其特征在于它基本含有尼可地尔的药物成分和缓释骨架材料及附加剂，其中药物∶缓释骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
2.根据权利要求
1所述的缓释制剂，其特征在于所述缓释骨架材料为亲水凝胶缓释骨架材料、溶蚀性缓释骨架材料、水不溶性缓释骨架材料的一种或一种以上的任意组合。
3.根据权利要求
1所述的缓释制剂，其特征在于所述的尼可地尔为尼可地尔及其盐类衍生物。
4.根据权利要求
2所述的缓释骨架材料，其特征在于所述亲水凝胶缓释骨架材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆的一种或一种以上的任意组合；所述溶蚀性缓释骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合；所述水不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素或/和玉米朊。
5.根据权利要求
1所述的缓释制剂，其特征在于制剂类型包括缓释片剂、缓释胶囊制剂。
6.根据权利要求
1所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释片还包括尼可地尔的胃内漂浮缓释片剂，其中药物∶漂浮和其它辅助材料的比例为1∶0.5-1∶50。
7.根据权利要求
1所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释片中附加剂包含有润滑剂和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及漂浮材料和发泡材料。
8.根据权利要求
6所述的胃内漂浮缓释制剂，其特征在于加入的漂浮材料为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡。
9.根据权利要求
5所述的胃内漂浮缓释制剂，其特征在于加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合使用。
专利摘要
本发明公开了尼可地尔的缓释制剂及其制备方法。本发明以尼可地尔为原料，按照一定的比例，加入缓释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂，使药物在给药后药物能按要求缓慢持续释放以维持有效血浓，从而达到长效作用。本发明产品具有减少给药次数，提高患者服药顺应性；降低血浓峰谷现象，提高药效和用药安全性；减少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效等特点，更适宜于广大患者使用。
文档编号A61K31/4406GK1994283SQ200610153026
公开日2007年7月11日 申请日期2006年9月20日
发明者刘凤鸣 申请人:刘凤鸣导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan