咳嗽和咳嗽发作的治疗的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有阴离子An-的盐形式的卡铵，其中，An-是药学可接受的酸的阴离子，所述卡铵盐用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病。
【专利说明】咳嗽和咳嗽发作的治疗
[0001]本申请要求2011年9月6日递交的美国专利申请第61/531，432号的优先权，在此通过援引将其并入。
【背景技术】
[0002]咳嗽是患者寻求医疗帮助的最常见的呼吸疾病。咳嗽是医疗实践中非常常见的问题，因为其伴随着很多种病毒或细菌感染，包括肺炎、感冒、流感和一些潜在疾病，例如哮喘、肺气肿和肺癌等。
[0003]咳嗽是对气管和支气管受到的物理和化学刺激的自然反应。咳嗽的生理作用是防止吸入异物或呼吸道内分泌物过多，并从气管或支气管中移除此类异物或分泌物或渗出液。
[0004]当前大多数咳嗽救治法的效果有限。可能更有效的方法受限于其严重的副作用。尽管市场上能够获得数种药剂，但是大多数这些药剂会引发继发性不良症状，例如困倦、疲劳或胃肠道紊乱；而且其中的一些药剂还让人上瘾，例如可待因。
[0005]尽管持续时间往往较短，但咳嗽的急性严重发病仍可以带来极大困扰。然而，慢性咳嗽(其带来的困扰持续超过八周)的病症是严重的让人衰弱的病症，据估计其影响大约14%的人口。其对许多患者的生活品质带来不良影响。
[0006]十多年以前，曾初步暗示卡氯铵(carcainium chloride)可用于治疗和/或预防咳嗽。由此，1999年递交的US6，362，197提到卡氯铵可能具有此种活性。其结论基于用柠檬酸气溶胶诱发咳嗽的动物模型实验。US6，362，197并未包含任何显示出治疗人咳嗽的功效的临床数据。反而，该文件只是基于动物模型结果而假设其会取得人的临床功效。
[0007]当卡氯铵首次被假定为镇咳药时，便注意到了其与已知局部麻醉药的结构相似性。当时推测，任何镇咳活性均由作为局部麻醉药的活性介导。因而所预期的副作用是局部口咽麻木、咽反射的损伤或丧失、和/或气管吸入反射的损伤或丧失。
[0008]在US6，362，197递交不久后，证明了该文件中做出的推测是不正确的。因此，Nortran Pharmaceuticals Inc.在2000年12月15日的通讯稿中报道了卡氯铵在健康的人志愿者中的二期临床试验结果。该临床试验是盲检安慰剂对照交叉试验，其中主要终点是确定卡氯铵是否能够增加诱发受试对象咳嗽所需的刺激物的量。该临床试验清楚地确定了，与US6，362，197做出的推测相反，卡氯铵并不具有统计学显著的咳嗽抑制能力。这些临床试验结果在本领域中快速为人所知。自2000年后，卡氯铵不具有治疗人咳嗽的临床功效已成为本领域的公知常识。
【发明内容】
[0009]本发明发现，与2000年后的普遍理解相反，卡铵(carcainium)盐事实上可以提供对人咳嗽的有效疗法。该结论基于新的临床试验。在该临床试验中，观察到卡氯铵在治疗和/或抑制间质性肺病患 者的咳嗽方面具有统计学显著的疗效。
[0010]本发明还发现，卡铵盐的镇咳活性并非由局部麻醉活性介导。因此，临床试验结果表明，卡铵盐在使该盐不具有局部麻醉活性的剂量下对人患者具有镇咳药功效。这是很有意义的。这意味着卡铵盐可以用作患者的镇咳剂，而不产生使用局部麻醉药而特有的局部副作用。此种副作用包括局部口咽麻木、咽反射的损伤或丧失、和/或气管吸入反射的损伤或丧失。
[0011]因此，本发明涉及具有阴离子ArT的盐形式的卡铵，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述卡铵盐用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作(tussive attack)或咳嗽发病(tussive episode)。
[0012]本发明还提供了具有阴离子Arf的盐形式的卡铵在制造用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的药物中的应用，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子。
[0013]本发明还提供了一种治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有阴离子ArT的盐形式的卡铵，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子。 供了一种可吸入组合物，所述组合物包含具有阴离子ArT的盐形式的卡铵，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述组合物是干粉气溶胶或雾化气溶胶，其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3μπι~约10 μ m。
[0015]本发明还提供了一种可吸入组合物，所述组合物包含具有阴离子An_的盐形式的卡铵，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述组合物是干粉气溶胶或雾化气溶胶，其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3μπι~约10 μ m，所述组合物用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病。
[0016]本发明还提供了包含具有阴离子ArT的盐形式的卡铵的可吸入组合物在制造用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的药物中的应用，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述组合物是干粉气溶胶或雾化气溶胶，其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3 μ m~约10 μ m。
[0017]本发明还提供了一种治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的包含具有阴离子ArT的盐形式的卡铵的可吸入组合物，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述组合物是干粉气溶胶或雾化气溶胶，其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3 μ m~约10 μ m。
[0018]本发明还提供了一种干粉吸入器或定量吸入器，其包含具有阴离子An_的盐形式的卡铵的干粉，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述吸入器递送卡铵盐的干粉气溶胶，且其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3 μ m~约10 μ m0
[0019]本发明还提供了一种电子喷雾器，其包含具有阴离子An_的盐形式的卡铵的溶液，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子，所述喷雾器使卡铵盐的溶液气雾化为气溶胶，且其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3 μ m~约10 μ m。
【具体实施方式】
[0020]卡铵是化合物N，N-双(苯基氨基甲酰基甲基)二甲基铵，并以具有阴离子ArT的盐形式使用，其中，ArT是药学可接受的酸的阴离子。因而，卡铵盐具有以下化学结构。
[0021]
【权利要求】
1.一种具有阴离子An_的盐形式的卡铵，其中，An_是药学可接受的酸的阴离子，所述卡铵盐用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病。
2.如权利要求1所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐为卡氯铵。
3.如权利要求1或2所述用途的卡铵盐，其中，所述患者是人。
4.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐通过不依赖于局部麻醉的机制起作用。
5.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述患者患有或易患口咽麻木、咽反射的损伤或丧失、和/或气管吸入反射的损伤或丧失。
6.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，(a)所述卡铵盐在外科手术或侵入性过程中使用，或(b)所述卡铵盐用于长期使用。
7.如权利要 求6所述用途的卡铵盐，其中，所述外科手术或侵入性过程是支气管镜检。
8.如权利要求6所述用途的卡铵盐，其中，所述长期使用是指每日施用所述卡铵盐两次以上，或者在一周以上的时间段内每日施用所述卡铵盐一次以上。
9.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐被配制为作为可吸入溶液、悬浮剂或干粉来递送，以使得卡铵盐在递送至患者后的以峰值血浆浓度度量的全身性暴露小于800ng/ml。
10.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐的每日剂量为约5mg ~约 300mg。
11.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，将所述卡铵盐施用至由气管、隆凸和支气管构成的传导气道和中心气道。
12.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，不向所述患者并行施用局部麻醉药、类固醇和/或支气管扩张药。
13.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病归因于:呼吸系统紊乱，例如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸系统恶性肿瘤、过敏、囊性纤维化病、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺肿瘤、咽喉痛、感冒、流行性感冒、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、吸烟咳嗽、慢性无痰干咳、瘤形成性咳嗽；由以下因素引发的咳嗽:胃食道反流，刺激物、烟、雾或灰尘的吸入，异物的存在，空气污染，或血管紧张素原转化酶(ACE)抑制剂疗法；或上气道的病毒或细菌感染所引起的或相关的急性或慢性咳嗽；或其他潜在疾病所引起的或相关的难治性咳嗽。
14.如权利要求13所述用途的卡铵盐，其中，所述潜在疾病是慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸系统恶性肿瘤、过敏、囊性纤维化病、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺肿瘤、咽喉痛、感冒、流行性感冒、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、胃食道反流、吸烟咳嗽、慢性无痰干咳、瘤形成性咳嗽、或上气道的病毒或细菌感染所引起的或相关的急性或慢性咳嗽。
15.如权利要求13所述用途的卡铵盐，其中，所述潜在疾病是恶化的；或者其中，患有所述潜在疾病的患者经受增加的对来自烟、雾、灰尘、过敏物或空气污染的环境气道刺激的敏感性。
16.如权利要求1~12中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病源于间质性肺病。
17.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐作为干粉气溶胶或雾化气溶胶递送，且其中，存在于所述气溶胶中的颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)为约3 μ m~约10 μ m。
18.如权利要求17所述用途的卡铵盐，其中，所述总气体动力学中位数直径(MMAD)为约4 μ m~约5.5 μ m。
19.如权利要求17或18所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐作为雾化气溶胶递送。
20.如权利要求19所述用途的卡铵盐，其中，所述雾化气溶胶由以下溶液生成，所述溶液包含溶解在约Iml~约20ml溶剂中的约IOmg~约200mg卡铵盐。
21.如权利要求20所述用途的卡铵盐，其中，所述溶液基本上不含防腐剂。
22.如前述权利要求中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述雾化气溶胶使用喷雾器生成，所述喷雾器优选是电子喷雾器或喷射型喷雾器。
23.如权利要求1~ 18中任一项所述用途的卡铵盐，其中，所述卡铵盐被配制为干粉气溶胶。
24.如权利要求23所述用途的卡铵盐，其中，所述干粉气溶胶用干粉吸入器来递送。
25.如权利要求23所述用途的卡铵盐，其中，所述干粉气溶胶用定量吸入器来递送。
26.权利要求1或2所述的卡铵盐在制造用于治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的药物中的应用。
27.一种治疗和/或抑制患者的咳嗽、咳嗽发作或咳嗽发病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1或2所述的卡铵盐。
【文档编号】A61P11/14GK103974699SQ201280054306
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年9月6日 优先权日:2011年9月6日
【发明者】M·J·A·沃克 申请人:维罗纳制药公司