苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂，该薄膜制剂能够快速溶解于口腔中。通过制备含有苦味的枸橼酸西地那非和苦味遮蔽剂(氢氧化钠、碳酸氢钠或他们的混合物)的速溶口服薄膜组合物，本发明提供了一种优异的速溶口服薄膜制剂，该制剂能够遮蔽枸橼酸西地那非的苦味，从而减轻了给药时的不快感。
【专利说明】苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及速溶口服薄膜形式的苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非制剂。
【背景技术】
[0002]勃起功能障碍是指，由于射精和性高潮障碍的干扰，使得正常性生活受到妨碍的状态，表现为:在性交中无法完成勃起或维持勃起、早泄和脂肪痢(steatorrhoea)。
[0003]如西地那非(sildenafil)、伐地那非、他达拉非和乌地那非等PEDv抑制剂,被用于治疗勃起功能障碍，在这些抑制剂中，枸橼酸西地那非目前正在以伟哥(Viagra?)的品牌名称作为商业药物售出。
[0004]最近研究趋于聚焦在制备一种速溶口服薄膜，其包括作为药物的PEDv抑制剂，以治疗勃起功能障碍。然而，由于枸橼酸西地那非口感巨苦，在该药物给药后，需要不断地摄入(constant access)饮用水来冲洗其苦味,带来了不便。
[0005]如乙酰氨基磺酸钾、天冬甜素、三氯蔗糖、薄荷醇和环糊精等甜味剂已被用于遮蔽所述苦味，其药物形 式也被限制于口服药片、胶囊、颗粒和糖浆。
[0006]随着镇压药物引起的苦味的技术的发展，进行了多种尝试以制备口服薄膜形式的药物，来代替传统的口服药片、胶囊、颗粒和糖浆的剂型。口服薄膜形式的优点之一是，为那些吞咽不需要立即摄入水的剂型有困难的患者提供了一种可选的口服给药方式。
[0007]因此，为了找到能够用于枸橼酸西地那非薄膜形式的苦味遮蔽剂，本发明的发明人利用了已经公知的仅仅在药片、胶囊、颗粒和糖浆中作为缓冲剂的氢氧化钠和碳酸氢钠，在此作为快速溶解枸橼酸西地那非口服薄膜的苦味遮蔽剂，从而消除在服用药物时的不适。
【发明内容】
[0008]技术问题
[0009]本发明的一个目的在于提供一种不呈现枸橼酸西地那非苦味的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜形式。
[0010]技术方案
[0011]以下为对本发明的详细描述。
[0012]为了实现上述目的，枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)的速溶口服薄膜必须满足以下的标准。
[0013]首先，其必须能够遮蔽枸橼酸西地那非的苦味；
[0014]其次，必须是快速溶解的口服薄膜形式，且当口服给药时，其不会引起任何不适。
[0015]本发明提供了一种枸橼酸西地那非的口服薄膜形式，该口服薄膜形式含有能够消除药物苦味的氢氧化钠、碳酸氢钠或它们的混合物。
[0016]在本发明的枸橼酸西地那非薄膜制剂中，氢氧化钠的含量是枸橼酸西地那非的
3.0-21.4% (w/w)，碳酸氢钠的含量是枸橼酸西地那非的12.8-21.4% (w/w)，以及氢氧化钠和碳酸氢钠的混合物与枸橼酸西地那非的比例是3:6.4-12.8% (w/w)。
[0017]惊奇的是，本发明证实，被广泛用作药片、胶囊、颗粒和糖浆的传统形式中的甜味剂的天冬甜素和三氯蔗糖，不能够充分的遮蔽枸橼酸西地那非口服薄膜中的苦味。
[0018]本发明还证实，在药片、胶囊、颗粒和糖浆的传统形式中用作缓冲剂的磷酸钠、氧化钙、碳酸钙和碳酸钠(与本发明中的氢氧化钠和碳酸氢钠类似)，都不能遮蔽所述苦味。
[0019]因此，本发明提供了一种枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜制剂，其中，通过利用苦味遮蔽剂的持久效果成功地遮蔽了枸橼酸西地那非的苦味，消除了所述制剂在口腔中的不适感。
[0020]另外，根据本发明制备的枸橼酸西地那非薄膜形式提供了能够快速溶解于口腔中的口服薄膜制剂。
[0021]根据本发明的薄膜中的成膜剂可以选自由支链淀粉(pullulan)、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物(carboxyvinyl polymer)、聚乙二醇、轻丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰(elsinan)、谷蛋白、阿拉伯胶、鹿角菜胶(acacia gum)、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂所组成的组中的一种或多种。优选的成膜剂为支链淀粉或羟丙基豌豆淀粉。
[0022]此外，本发明可以使用最佳量的增稠剂(plasticizer)，该增稠剂可以选自由山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉糖浆、淀粉糖浆、甘油、三醋精、甘油油酸酯、蔗糖脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯和双链脂肪酸所组成的组中，优选聚乙二醇。
[0023]此外，本发明可以含有膜制剂中常用的药学上可接受的载体。
[0024]本发明的实施方式的膜制剂可以根据以下实施例的方法进行制备。
[0025]本发明的有益效果
[0026]本发明提供了一种可放心使用的速溶口服薄膜制剂，该制剂通过遮蔽枸橼酸西地那非强烈的苦味而具有改善的药物治疗的依从性和便利性(compliance andconvenience)。
【具体实施方式】
[0027]参考以下实施例和实验实施例对本发明进行了进一步的说明。应当理解的是，此处所提供的实施例和实验实施例仅用于说明的目的，并不能理解为限制本发明的范围。
[0028]实施例1
[0029]根据本发明的含有氢氧化钠的膜制剂。
[0030]将4.5g的氢氧化钠溶于55mL的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。然后将表1中所列成分加入到该溶液中，并通过在3000rpm下使用均质器搅拌30min使其完全溶解,然后室温下静置24h，以便消除气泡。通过使用膜包衣设备(film coating equipment),将以上溶液在不锈钢模具中铸型，并在80°C下进行干燥,然后分离以制备每块厚度为200 μ m,尺寸为27mmX32mm,重量150mg的均一的膜。[0031]实施例2
[0032]根据本发明的含有碳酸氢钠的膜制剂。
[0033]将4.5g的碳酸氢钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0034]空白对照(Control)
[0035]无苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0036]将21.0g的枸橼酸西地那非溶于55mL的纯净水中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0037]对比例I
[0038]含有磷酸钠作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0039]将4.5g的磷酸钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0040]对比例2
[0041]含有氧化钙作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0042]将4.5g的氧化钙溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。 [0043]对比例3
[0044]含有碳酸钙作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0045]将4.5g的碳酸钙溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0046]对比例4
[0047]含有碳酸钠作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0048]将4.5g的碳酸钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0049]对比例5
[0050]含有三氯蔗糖作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0051]将4.5g的三氯蔗糖溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0052]对比例6
[0053]含有天冬甜素作为苦味遮蔽剂的膜制剂。
[0054]将4.5g的天冬甜素溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm, 5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。
[0055]表1示出了用于本发明的实施例1和2、空白对照以及对比例1-6的可食性膜制剂的成分。
[0056]表1
[0057]
【权利要求】
1.一种速溶口服薄膜组合物，该组合物含有: a)枸橼酸西地那非； b)氢氧化钠；和 c)至少一种成膜剂。
2.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述氢氧化钠以枸橼酸西地那非的 3% (w/w)-21.4% (w/w)提供。
3.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，该组合物还含有碳酸氢钠。
4.根据权利要求3所述的速溶口服薄膜组合物，其中，氢氧化钠与碳酸氢钠的比例为枸橼酸西地那非的3:6.4-12.8% (w/w)。
5.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂选自由支链淀粉、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚乙二醇、羟丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰、谷蛋白、阿拉伯胶、鹿角菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂所组成的组中的一种或两种。
6.根据权利要求5所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂是支链淀粉或羟丙基豌豆淀粉。
7.根据权利要求5所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂是支链淀粉和羟丙基豌豆淀粉的混合物。
【文档编号】A61K31/519GK103974695SQ201280060400
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年12月6日
【发明者】宋大根, 元容勋, 金会城, 金蕙美, 崔诚元 申请人:广东制药株式会社, （株）创生制药