新的具有强效激动效果的gh-rh类似物的制作方法
【专利摘要】合成肽具有序列：[RrA\A2,A6,A8,A11,A12,A15,A20,A21,A22,Nle27,A28,A29,A30]hGH-RH(1-30)-R2(序列表序号：1)，其中R1是Ac、Tfa或不存在，A1是Tyr、Dat或N-Me-Tyr，A2是Ala、D-Ala、Abu或D-Abu，A6是Phe或Fpa5，A8是Asn、Ala、Gln、Thr或N-Me-Ala，A11是Arg、His或Har，A12是Orn或Lys(Me)2，A15是Abu或Ala，A20是Arg、His或Har，A21是Orn或Lys(Me)2，A22是Leu或Orn，A28是Ser或Asp，A29是Arg、Har、Agm、D-Arg或D-Har，A30是Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D-Arg、D-Har、Gab、Gln、D-Gln、Gln-Gab、D-Gln-Gab或不存在，R2是-NH2、-OH、-NHR2、-N(R2)2或-OR2，其中R2是C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基中的任一种，条件是，如果A29是Agm，那么A30和R2不存在，A1仅仅是N-Me-Tyr，及其药学上可接受的盐。
【专利说明】新的具有强效激动效果的GH-RH类似物
[0001] 本发明是部分在政府支持下做出的。政府对本申请享有某些权利。
[0002] 序列表
[0003] 本申请包含序列表，该序列表已通过EFS-Web以ASCII形式提交，在此通过引用将 其全文合并入本文。所述ASCII副本，创建于2011年12月13日，命名为SHAL3041.txt，大 小为35, 007字节。 发明领域
[0004] 本发明涉及在体外与GH-RH受体具有高结合亲和力，并且在体内影响脑下垂体功 能的生长激素（growth hormone)释放激素（GH-RH)类似肽。特别地，本发明涉及促进脑下 垂体释放生长激素的合成肽。更特别地，本发明涉及与天然hGH-RH (1-29) NH2相比，与GH-RH 受体具有高得多的亲和力的29或30个氨基酸的hGH-RH类似物。
[0005] 本发明还涉及包括所述GH-RH激动剂中的任一种的药物组合物，以及这些激动肽 在治疗或预防疾病（disorder)上的应用。
[0006] 发曰月背景
[0007] 在1981年，人胰生长激素释放激素（hGH-RH)首次从人胰腺肿瘤提取物中被分离 出来，并随后从不同哺乳动物的下丘脑中提取出来。这种肽被发现促进脑垂体释放生长激 素（GH)。人下丘脑GH-RH被发现与胰GH-RH具有相同的氨基酸序列。人GH-RH(hGH-RH)包 含44个氨基酸，并具有酰胺化羧基末端。hGH-RH的结构通过合成被复制出来。已经合成了 几种hGH-RH的类似物并研宄了它们的生物学活性。这些研宄发现：
[0008] 8)包含至少29个氨基酸残基的611-冊片段具有天然611-冊的至少50%的 效力；氨基酸残基的进一步缺失导致生物活性显著减少[Cambell RM et al. Peptides 12:569-574(1991)]；
[0009] b)将位置29上的Arg替换为Agm(胍基丁胺，4-胍基-丁胺）据说能提供对C-末 端酶降解的抗性（Bajusz S et al. in Peptides, 1982, Blaha and Melon, Eds.，Walter de Gruyter, Berlin-N. Y. , 1983, pp. 643-647)；
[0010] C)将位置1上的Tyr替换为脱氨基酪氨酸（Dat)据说会由于N-末端对酶降 解的抗性，从而获得具有增加的生物学活性的类似物[Felix A et al. Int. J.Peptide Protein Res. 32:441-454 (1988)，Kovacs M et al. Life Sci. 42:27-35 (1988)]。美国专利 Nos. 4, 622, 312, 4、649, 131和4, 784, 987公开了在位置15上具有Ala，以及在位置1上具 有Dat的hGH-RH (1-29)激动剂。这些激动剂中的几种据说具有4倍于hGH-RH (1-29)的效 力；
[0011] d)在位置1上包含Dat以及在位置29上包含Agm的几种类似物据说显示出增强 的GH释放能力，因此具有比hGH-RH(l-29)强的效力，并在体内具有效力[Zarandi M et al. Int.J. Peptide Protein Res. 36:499-505(1990), Zarandi M et al. Int. J. Peptide Protein Res. 39:211-217(1992)]；
[0012] e)肽序列C-末端的疏水基团可以导致显著增加的特异活性。在疏水性这 方面，这些结果与其他小组，例如Muranichi的结果[1\111四11；[011136丨31.?11&1'111. Res. 8:649-652(1991)]相矛盾；
[0013] 类似地，美国专利No. 4, 914, 189公开了在位置1具有Dat、在位置2具有D-Ala、 在位置12具有Lys或Orn、在位置15具有Gly、在位置21具有Lys并在位置29具有Agm 的激动剂。但是应当注意，那些据称在诱导GH释放方面比hGH-RH(l-29)具有更强效力的 激动剂在位置12具有Lys并在位置2具有D-Ala。
[0014] 在美国专利吣.4,689,318中，11611-冊(1-29)的类似物的1^812或1^8 21可以被〇111 替换，且其中位置8可以是Ser (大鼠GH-RH序列）、Asn (人GH-RH序列）、Thr (小鼠GH-RH 序列）或Gin(在GH-RH中非天然存在）；且位置27可以是Nle。在这些类似物中，位置1 从不是Dat，位置15从不是Abu，位置28从不是Asp，且位置29从不是Agm、纟找-順-〇1 3或 Arg-NH-CH2-CH3。那些据称与hGH-RH(l-40)具有同样强效力的类似物在位置12和21上被 Arg取代。
[0015] 其它hGH-RH(l-29)激动剂在PCT专利申请W0 94/11396和94/11397中有教导， 其中在位置12上，Lys12被替换为D-Lys、Arg或Orn。这些类似物还可以包含Dat作为R S Asn、D_Asn、Ser、D_Ser 作为 R8;Abu 作为 R 15;Lys、D_Lys、Arg 或 D_Arg 作为 R 21;Nle 作为 R27;Asp或Ser作为R 28;以及Agm作为R29。那些据称诱导GH的水平超过hGH-RH (1-29)诱 导水平的激动剂在位置12上具有Lys。然而，这两份出版物的教导被认为可能存在问题，因 为在这些申请提交之后的一段时间，发现被认为已经合成出来的这些化合物不能确定无疑 地对应上它们最初所配对的结构式（furmulae)。而且，在这些申请提交之后进一步发现这 些化合物不能以最初所声称的水平释放GH。
[0016] 欧洲专利申请0413839公开了另外的hGH-RH类似物，其中位置12和21可以都 是Lys或Orn，而且其中位置15是Ala。而且，那些被检测了 GH释放能力并据称具有大于 hGH-RH(l-29)的效力的类似物在位置12和21上具有Lys。
[0017] 美国专利No. 5262519公开了具有下述取代的激动剂：位置1上是N-MeTyr，位置8 上是Ser，位置15上是Ala，位置16、24和25上是Ala或Aib，位置28上是Asn且C-末端 是-NHR，R是H或低级烷基。但是应当注意这些据称在诱导GH释放方面比hGH-RH (1-29) 具有更强效力的激动剂在位置8上从不具有Gin或Thr，在位置12和21上从不具有Orn， 在位置15上从不具有Abu，且在位置28上从不具有Asp。
[0018] 美国专利No. 5, 792, 747公开了在位置1具有Dat ;在位置3具有Glu ;在位置 8具有Ser、Gin或Thr ;在位置12和21具有Orn ;在位置13具有lie ;在位置15、22和 23具有Ala或Abu ;在位置25具有Glu ;在位置27具有Nle、lie或Leu ;在位置28具 有Asn或Asp ;且在位置29具有Agm的激动剂。但是应当注意那些据称在诱导GH释放 方面比hGH-RH(l-29)具有更强效力的激动剂在C-末端从不具有N-Me-Tyr 1、D-Ala2、和/ 或-順-〇13或-NH-CH 2-CH3。
[0019] 美国专利No. 7, 928, 063公开了具有下述取代的GH-RH激动剂：位置1上是Dat ; 位置11和20上是6-胍基-2-己酸（hArg)、4-胍-2-氨基丁酸（Gab)或3-胍基-2-氨基 丙酸（Gap);位置12和21上是Orn、hArg、Gab或Gap ;位置15上是Ala ;位置27上是Nle ; 且位置29上是D-Arg、hArg、Gab或Gap。这些肽据称对酶作用具有高的抗性，并且是强效 的和选择性的GH释放刺激物。但是应当注意这些激动剂仅在胰蛋白酶消化试验中进行了 试验并表现出高稳定性。
[0020] 到目前为止，所描述的大部分GH-RH类似物已在大鼠模型中，在体外或体内被检 测。由于人和大鼠GRF (1-29) NH2显著地不同，在这两个物种中GH-RH的结构-活性关系是不 同的。因此，不能将大鼠中获得的结果外推至人。（Brazeau et al.US_Patent 6,458,764)。
[0021] 其它 hGH-RH(l-29)类似物在美国公开申请 2009/0023646 A1 和 WO 2009/009727 A2中有教导，其中最有效的化合物中的Ala2、Tyr' Gly15和Leu 22分别被D-Ala 2、D-Tyr1(l、 D-Ala15和Lys 22取代，其显示出与大鼠和狗的脑垂体中生长激素细胞（somatotrophs)上 GH-RH受体的结合，且在体内的效力至少是天然GH-RH(l-44)的两倍。
[0022] 一种在N-末端受到反-3-己烯酰基修饰的hGH-RH(l-44)NH2类似物（替莫瑞林 tesamorelin)显示出对于DPP-IV催化的失活作用的抗性[Ferninandi ES et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol. 100:49-58 (2007)和 Falutz J et al. Acquir Immune Def ic Syndr 53:311-322,（2010)]。但是应当说明的是，这种激动剂在含水溶液中不被保护免遭 于肽链内切酶和化学降解，且其活性仅仅是GH-RH本身的两倍。
[0023] 天然hGH-RH(l_44)和其类似物通过酶和化学两种方式被生物灭活。在血浆中， hGH-RH通过二肽基肽酶IV(DPP-IV)在残基2和3之间（血浆中的主要切割位点）的 切割而快速被降解[Frohman et al.，J.Clin.Invest.83，1533-1540(1989)，Kubiak et al. Drug Met. Disp. 17,393-397(1989)]。在脑垂体和下丘脑中，主要的切割位点是在 Leu14_Gly 15之间（糜蛋白酶样酶）和Lys21_Leu22之间（胰蛋白酶样酶）[Boulanger et al. Brain Res. 616, 39-47(1993)]。还观察到在碱性氨基酸残基上的其它胰蛋白酶特异切 害J。hGH-RH(l-44)在含水环境中还经过化学重排[通过氨基琥珀酰亚胺的形成由Asn8形 成Asp8或beta_Asp8]和氧化[由Met 27形成Met(O) 27]，极大地减少其生物活性。
[0024]因此，有利地是使用在氨基末端（防止酶促降解）、在残基8位（减少异构化）、 在残基27位（防止氧化）的特异性氨基酸替换开发长效GH-RH类似物。在Glyl5位包含 Alal5或Abul5取代，先前已被证明增强受体结合亲和力，也提高GH-RH的效力。
[0025] 通过进行多重氨基酸取代产生hGH-RH类似物，其与天然hGH-RH(1-29) NH2相比， 在体外具有提高的与垂体受体的结合亲和力，以及在体内增加的效力，这将会是合乎期望 的。
[0026] 由于肽的氨基酸序列的一个变化可能引起肽三维结构的巨大变化，影响肽的结合 性质和生物学效力，因此不可能预测hGH-RH类似物中哪一个或哪几个氨基酸的替换或取 代的组合可以导致提高的结合亲和力或者高的体内效力。
[0027] 虽然本发明已经描述了其优选的实施方案，其构成本发明人目前所知的最佳方 式，应当理解，对于本领域的普通技术人员来说可以进行各种变化和改变，而不背离所附的 权利要求中述及的本发明的范围。例如，根据迄今为止已知的实验实践，可以进行肽链的 改变，特别是从肽的羧基末端开始延伸到大约位置-29的缺失，以产生保留了肽的生物学 效力的全部或恰好实质部分的肽或肽片段，这种肽被视为是在本发明的范围之内。而且， 可以对任一末端，或者对两个末端进行添加，和/或可以用通常等同的残基替换天然存在 的残基，如肽化学的全部领域所众所周知的，以产生具有所请求保护的多肽的至少实质部 分的效力的其它类似物，而不偏离本发明的范围。而且，根据目前本领域的状况，可以对位 于C-末端的优选的一NH2基团进行修饰；例如，位于C-末端的氨基酸残基的羧基分子可 以是-COOR、一CRO、一CONHNHR、一CON(R) (R'）或一CH2-〇R 基，其中 R 和 R' 是低级烷基、氟 代低级烷基或氢，而不偏离本发明，因为这种修饰获得等同的合成肽。（Rivier美国专利 5262519)〇
【发明内容】
[0028] 提供了 1^11-冊(1-29)順2或1^11-冊(1-30)順2的合成肽类似物的新系列。本发明 的新的合成肽在动物，包括人中在刺激脑垂体GH的释放上显示出高的活性。它们还显示出 对hGH-RH受体的极高的结合能力。这些合成的hGH-RH类似物还在溶液中保留它们的生理 活性达延长的时间期间，且在身体内抵抗酶降解。与之前所描述的类似物相比，新类似物在 体内的较强的GH释放效力是hGH-RH (1-29)順2或hGH-RH (1-30) NH 2中的替换的组合以及 对体内降解的抗性所带来的。不以任何方式限制本发明或其范围， 申请人:希望表达他们的 认识，即体外活性的保留和对体内降解的抗性是分子中的多重取代造成的：在位置1并入 N-Me-Tyr或脱氨基-Tyr (Dat)保护肽不在N-末端被降解；在位置29并入胍基丁胺（Agm) 或-见1-〇13或-NH-CH 2-CH3或者用omega-氨基酸延长C-末端保护肽不在C-末端被降解； 而且还在合成肽中用鸟氨酸（Orn)替换两个赖氨酸，其中鸟氨酸是胰蛋白酶样酶的不良底 物；残基15的Gly被Abu替换。为增加化学稳定性，位置8的Asn被Gln、Thr或Ala替换。 并且位置27的Met被正亮氨酸（Nle)替换。肽中的其它残基的替换和这些替换的组合也 被发现提高生物学活性。
[0029] 合成肽
[0030] 合成的hGH-RH类似物可以被表示为
[0031] [^-A1, A2, A6, A8, A11, A12, A15, A20, A21, A22, Nle27, A28, A29, A30] hGH-RH (1-30) -R2
[0032] 或者可替换地表示为
[0033] [R1-A1-A2-Asp-Ala-Ile A6 Thr-A8-Ser-Tyr-An-A12-Val-Leu-A 15-Gln-Leu-Ser-Al a-A2°，A21-A22-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-A 28, A29, A3°]-R2 (序列表序号：1)
[0034] 其中
[0035] &是Ac、Tfa，或不存在，
[0036] A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr，
[0037] A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D-Abu，
[0038] A6是 Phe 或 Fpa5，
[0039] A8是 Asn、Ala、Gin、Thr 或 N-Me-Ala，
[0040] A11 是 Arg、His 或 Har，
[0041] A12是 Orn 或 Lys (Me) 2，
[0042] A15是 Abu 或 Ala
[0043] A2?是 Arg、His 或 Har，
[0044] A21 是 Orn 或 Lys (Me) 2，
[0045] A22是 Leu 或 Orn，
[0046] A28是 Ser 或 Asp，
[0047] A29是 Arg、Har、Agm、D_Arg 或 D_Har，
[0048] A3?是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D_Gln、Gln-Gab，
[0049] D-Gln-Gab或不存在，
[0050]馬是-NH2、-OH、-NHR3、，〇?3)2或-OR3,其中R3是C卜12烧基、C2_12稀基或C2_12炔基 中的任一种，
[0051] 优选地，条件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，且适当地是，A 1仅仅是 N-Me-Tyr，更优选地，条件是，如果A3°是Agm，那么R 2不存在，及其药学上可接受的盐。
[0052] 优诜实施方案详沐
[0053] A.合成肽1.术语
[0054] 用于定义氨基酸残基和合成肽的术语是由IUPAC-IUB生物化学术 语 委员会(Commission on Biochemical Nomenclature)规定的(European J.Biochem.，1984, 138,9-37)。天然氨基酸是指蛋白质中常见的、天然存在的氨基酸，包括 Gly、Ala、Val、Leu、lie、Ser、Thr、Lys、Arg、Asp、Asn、Glu、Gin、Cys、Met Phe、Tyr、Pro、 Trp和His。Nle指正亮氨酸，Abu指alpha氨基丁酸，Orn指鸟氨酸。其它所使用的缩写如 下所示：
[0055] 缩写
[0056] Aahalpha-氛基己酸
[0057] Aapalpha-氨基戊酸
[0058] Abu 氨基丁酸
[0059] Ac乙酰基
[0060] AcOH乙酸
[0061]Ac20乙酸酐
[0062] Ada 12-氨基十二酰基
[0063] Agm 胍基丁胺
[0064]Aha6_氨基己酰基
[0065]AM氨甲基
[0066]Amc8_氣基辛基
[0067] Apa 5_氛基戊醜基
[0068]Aibalpha-氨基异丁酰基
[0069] Boc叔丁氧羰基
[0070]Bom苄氧基甲基
[0071]2BrZ2-溴-苄氧羰基
[0072] Bi^ 叔丁基（酯）
[0073] Bzl 节基
[0074]cHx环己基
[0075]2CIZ2-氯-苄氧羰基
[0076] 2CITrt 2-氯三苯甲基
[0077] Cpa对-氯苯丙氨酸
[0078]Dat脱-氨基-酪氨酸
[0079] DCM二氯甲烷
[0080]DICN,N'-二异丙基碳二亚胺
[0081] DIEA二异丙基乙胺
[0082] DMF二甲基甲酰胺
[0083] Et 乙基
[0084] Fm芴甲基
[0085] Fmoc荷甲氧羰基
[0086] For甲酰基
[0087] Fpa单-或聚-氟化Phe (芳香环上的氟取代）
[0088] Fpa5 五氣-Phe
[0089] Gab gamma-氨基丁酰基
[0090] GH生长激素
[0091] GH-RH GH 释放激素
[0092] Har高精氨酸
[0093] HBTU 2-(lH-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲六氟磷酸酯
[0094] hGH-RH 人 GH-RH
[0095] HOBt 1-羟基苯并三唑
[0096] HPLC高效液相色谱
[0097] Ibu 异丁酰基
[0098] MBHA对-甲基二苯甲基胺
[0099] Me 甲基
[0100] MeOH 甲醇
[0101] MeCN 乙腈
[0102] Mmt4_甲氧三苯甲基
[0103] Mtr 4-甲氧基-2, 3, 6-三甲基苯磺酰
[0104] N-Me-Ala N-甲基-Ala
[0105] N-Me-Tyr N-甲基-Tyr
[0106] Nle正亮氨酸
[0107] NMMN-甲基吗啉
[0108] Oaa omega-氛基酸
[0109] Orn鸟氨酸
[0110] PAM苯乙酰胺甲基
[0111] Pbf 2, 2, 4, 6, 7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基
[0112] Ph 苯基
[0113] PS聚苯乙烯
[0114] rGH-RH 大鼠 GH-RH
[0115] RP-HPLC 反相 HPLC
[0116] SPA对-磺酰基-苯氧乙酰基
[0117] tBu 叔丁基（醚）
[0118] TFA三氟乙酸
[0119] Tfa三氟乙酰基
[0120] Tos对-甲苯磺酰基
[0121] Trt 三苯甲基（trityl)(三苯甲基（triphenelmethyl))
[0122] Z苄氧羰基
[0123] 根据hGH-RH(l_29)中的氨基酸残基对合成肽的氨基酸序列进行编号；因此，例 如，合成肽中的Ala 4和R 8在序列中所处的位置与hGH-RH (1-29)中的Ala 4和R8残基相同。
[0124] 本文中也遵循这样的惯例：肽的N-末端位于左边，C-末端位于右边。
[0125]2.优诜的实施方案
[0126] 本发明的hGH-RH激动剂被设计为增加脑垂体水平的Gh释放。本发明的合成肽的 特别优选的实施方案显示于表1 :
[0127]
【权利要求】
1. 一种肽，选自具有下式的组： [RfA^A'A'A'A'A'A'A'A'A'Nle'A'A'A^hGH-RHa-SO)%(序列表序 号：40)，其中 1^是Ac、Tfa或不存在， A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D_Abu， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Ala、Gin、Thr 或 N-Me-Ala， A11 是 Arg、His 或 Har， A12是 Orn 或 Lys (Me) 2， A15是 His、Abu、Aib、Aah、Aap、Ala 或 D-Ala A2°是 Arg、His 或 Har， A21 是 Orn 或 Lys (Me) 2， A22是 Leu 或 Orn， A27是 Nle 或 Met A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、Har、Agm、D-Arg 或 D_Har， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D_Gln、Gln-Gab、 D-Gln-Gab或不存在， 仏是-NH 2、-0H、-NHR3、，〇?3)2或-OR 3,其中R3是C卜12焼基、C 2-12稀基或C 2-12炔基中的 任一种， 条件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1仅仅是N-Me-Tyn及其药学上可接受 的盐。
2. 如权利要求1所述的肽，选自具有下式的组： [尺1-八1，八2，八6，八8,〇!11 12，131115,〇1'1121，^27,28, 29，八3°]1^!1-冊(1-30)-1?2(序列表序号： 41)，其中 ^是Ac或不存在， A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D_Abu， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Ala、Gln 或 Thr， A12 是 Orn， A15是 Abu， A21 是 Orn， A27是 Nle A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、D-Arg 或 Agm， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D-Gln 或不存在， 仏是-NH 2、-0H、-NHR3、，〇?3)2或-OR 3,其中R3是C卜12焼基、C 2-12稀基或C 2-12炔基中的 任一种， 条件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1仅仅是N-Me-Tyr，及其药学上可接受 的盐。
3.如权利要求2所述的肽，选自具有下式的组： [A1，A2, A6, A8, Orn12, Abu15, Orn21，Nle27, A28, A29, A3。] hGH-RH (1-30)-R2 (序列表序号：42)， 其中 A1 是 Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala 或 D_Ala， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Gln 或 Thr， A27是 Nle A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、D-Arg 或 Agm， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D-Har、Gab、Gin、D-GIn 或不存在， 馬是-NH 2、-0H、-NHR3、-N(R3) 2或-OR 3,其中R3是C H2烧基、C 2_12稀基或C 2_12炔基中的 任一种， 条件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1仅仅是N-Me-Tyr，及其药学上可接受 的盐。
3.如权利要求1所述的肽，选自具有下式的组： P-20103 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Glns, Orn12, Abu15, Orn21, Nle275 Asp28, Agm29]hGH-RH( 1 -29) (列农2 ) P-20!05 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(,, Glns, Orn12, Abu15, Orn2!, Nlc?7, Asp2s, Agnr9]hGH-RH(l-29) P-20107 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Aias, Orn12, Abu15, Orn215 Nlc27, Asp2I Agnry]hGH-RH(l-29) Ut:列表)十:4: 3 ) P-20109 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5'\ Alas, Orn12, Abui5, Ornn, Nlc:\ Asp2s, Agnr9]hGH-RH(l-29) P-20110 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(\ Orn12, Abu15, Orn21, Nlc27, Agm29JhGH-R H( I-29) Ρ-20Π1 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(,, Thrs, Orn12, Abu15, Orn21, Nlc2", Asp?s, AgnrJ]hGH-RH(l-29) P-20113 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Orn12, Abu'\ Orn21, Nlc27, Asp2s, Agnr4]hGH-RH(l-29)
___ _ . _________ _一____
【文档编号】A61K38/25GK104520314SQ201280070383
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】A·V·沙利, R-Z·才, M·扎兰迪 申请人:迈阿密大学, 由退伍军人事务部代表的美利坚合众国