专利名称：用于神经系统疾病的口服固体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于神经系统疾病的口服固体药物组合物。
背景技术：
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcol印sy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POS⑶的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2. 5%降低至1. 5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9. 9%的 患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质一抗氧化剂和自由基清除剂一已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美国专利6, 133, 322Rustin P.等人，“Quinone derivatves for treating or preventing diseasesassociated with ironoverload，，]。在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的艾地苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。艾地苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。艾地苯醌在每日给予5mgkg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类。艾地苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。本领域仍然期待有用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法
发明内容
本发明的目的是提供一种用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。在一个方面，本发明提供了一种固体药物组合物，其为片剂，其包含活性成份艾地苯醌、崩解剂和粘合剂、以及以下式II化合物和/或其异构体或者它们的溶剂合物或非溶剂合物
权利要求
1.一种片剂，其中包含活性成份艾地苯醌、无水乳糖、崩解剂和粘合剂。
2.根据权利要求1的片剂，其中所述崩解剂选自下列的一种或多种羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉(其亦具有填充剂的作用)、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、及其组合。
3.根据权利要求1至2的片剂，其中所述粘合剂剂选自下列的一种或多种淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糖浆、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
4.根据权利要求1至3的片剂，其中还包括填充剂；和/或其中还包括润滑剂和/或助流剂。
5.根据权利要求1至4的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，无水乳糖的量为10-100重量份；崩解剂的量为1-20重量份；粘合剂的量为1-20重量份；填充剂的量为0-60重量份；和/或润滑剂和/或助流剂的量为0-15重量份。
6.根据权利要求1至5的片剂，其中包含30重量份的艾地苯醌、15-90重量份的无水乳糖、1-15重量份的崩解剂和1-15重量份的粘合剂，以及0-50及重量份的填充剂、1-10重量份的润滑剂和/或助流剂。
7.根据权利要求1至6的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30 10-100，例如 30 :15-90。
8.根据权利要求1至7的片剂,其进一步被包衣；进一步地，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg 150mg,例如20mg IOOmg,例如30mg 90mg,例如30mg、45mg、60mg、 75mg、90mgo
9.制备权利要求1至8的片剂的方法，其包括以下步骤(1)取艾地苯醌、乳糖、和任选的填充剂，不加或者部分或全部加入崩解剂，混合均匀；(2)将粘合剂配制溶液或悬浮液，对步骤(I)所得物料制软材，制粒，干燥；(3)将干燥的颗粒与余量的崩解剂以及任选的润滑剂和/或助流剂混合均匀，压制成片剂，为素片；和任选的(4)对所得素片用糖衣材料或者薄膜衣材料进行包衣，得片剂，为包衣片。
10.权利要求1至8的片剂在制备药物中的用途，所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍 ’促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。所述神经障碍是由神经外伤引起的，所述神经障碍是中风，所述神经障碍是脑脊髓炎，神经障碍与线粒体功能障碍相关 ，所述神经障碍与缺氧状态相关，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
全文摘要
本发明涉及用于神经系统疾病的口服固体药物组合物，其为片剂，其包括活性成分、无水乳糖、崩解剂和粘合剂。本发明药物组合物可用于脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内三磷酸腺苷产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞。
文档编号A61P25/18GK103040779SQ201310000530
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月1日 优先权日2013年1月1日
发明者刘炜 申请人:刘炜