专利名称：羟癸基苯醌衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。具体地说，本发明涉及具有特定性能的6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌及其制备方法，以及该6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的制药用途。
背景技术：
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcol印sy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POS⑶的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的 前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质一抗氧化剂和自由基清除剂一已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5，916，925“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia”和美国专利 6，133，322 RustinP.等人，“Quinonederivatives for treating or preventing diseases associated withiron overload，，]。在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予6-(10-羟基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌在每日给予5mg/kg并持续4_9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。在细胞培养物实验中，6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌清除了各种自由基种类。6-(10-羟基癸基)_2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示6-(10-羟基 癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。本领域仍然期待有用于与6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4_苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于与6-(10-羟基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌所能治疗的疾病相关的方法。本发明提供了以下式1化合物:
权利要求
1.下式I化合物:
2.按权利要求1的化合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中相对保留时间在.0.75、.85之间(优选在0.77 0.83之间)的杂质峰的色谱含量低于0.8%。
3.按利要求1至2的化合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中各杂质峰的总色谱含量低于1.2%。
4.按利要求1至3的化合物，其在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%，优选不超过1.25%，优选不超过1.0%，优选不超过0.75%，优选不超过0.5%。
5.按利要求1至4的化合物，其在高效液相色谱法测定中，具有大于98%的色谱纯度。
6.按利要求1至5的化合物，其中所述高效液相色谱是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行测定的，所述高效液相色谱法测定方式是: (1)色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(72:28)为流动相，紫外检测波长为278nm，柱温为30° C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌峰计算不低于2000 ； (2)测试溶液的配制:取本发明化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每Iml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液； (3)色谱测试:取对照溶液20μ I注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍； (4)色谱计算: (4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Al)及其保留时间； (4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间； (4iii)供试品溶液色谱图中任何小于Al的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于Al的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于Al的0.05倍的杂质峰)及其保留时间。
7.一种药物组合物，其中包含权利要求1-6所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料；其进一步特征如说明书所述。
8.权利要求1-6所述化合物的制备方法，其包括以下步骤: (i)将式I化合物的粗品溶解于良溶剂中； ( )向步骤⑴所得溶液中加入第一抗溶剂，混匀，再加入第二抗溶剂，加热至30-40° C使溶液澄清，热过滤；(iii)使滤液缓缓冷却到10° C以下，使结晶析出，滤出结晶，干燥，即得。
9.权利要求8的方法，其中: 所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合； 所述良溶剂与式I化合的投料比为:Γ8:1 (v:w)； 所述的第一抗溶剂选自正戊烷、石油醚或其组合； 所述第一抗溶剂与式I化合的投料比为2 10:l(V:w)； 所述的第二抗溶剂选自正己烷、环己烷或其组合； 所述第二抗溶剂与式I化合的投料比为10 20:1 (V:W)； 步骤(ii)中所述的加热是加热至35-37° C ； 步骤(iii)中所述的冷却是冷却到(Tl0° C ； 步骤(iii)中所述的缓缓冷却是以0.0fl° C/min ;和/或 步骤(iii)中所述的干燥是在2(T45° C下真空干燥。
10.权利要求1-6所述化合物或者权利要求7所述药物组合物，在制备药物中的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症:脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA (共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。进一步地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地， 神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
全文摘要
本发明涉及羟癸基苯醌衍生物及其用途。具体地说，本发明涉及以下式I化合物所示的羟癸基苯醌衍生物，包含它的药物组合物，它的制备方法以及它们在制备脑血管病用药物中的用途
文档编号A61P25/24GK103086861SQ201310000529
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月1日 优先权日2012年11月12日
发明者刘炜 申请人:刘炜