专利名称：一种消癌平组合物，滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种消癌平组合物，滴丸及其制备方法。
背景技术：
乌骨藤，又名通光藤、通光散等，是罗摩科植物通关藤的藤茎。收载于中国药典1977版。产于云南、广东、贵州、广西、四川等地。已批准的消癌平产品包括糖浆、片剂、注射液等，临床用于治疗食道癌、胃癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤，取得了较好的疗效。滴丸剂是指采用滴制法将固体或液体药物与基质加热熔化制备成固体分散体后，滴入到与基质不相溶的冷凝液中收缩冷凝而成的丸剂。滴丸剂可分为速效高效型、缓控释型、肠溶型、外用型硬胶囊、脂质体和包衣滴丸等，制备成滴丸后还可以压片、制成栓剂等，应用范围广泛，可供口服、外用、局部给药和黏膜给药，与传统的片剂相比，具有表面积大、溶出速率快、生物利用度高、胃肠刺激作用小等优点。 消癌平滴丸是一种已知的产品，国内的众多厂家为此申请了数个专利。ZL20051003262 3. 8公开了一种消癌平制剂，包括滴丸、分散片或软胶囊。其中滴丸是使用消癌平提取物的干膏粉和聚乙二醇6000制备的。ZL200510031640. X公开了一种乌骨藤的消癌平软胶囊或滴丸，包括用水提取乌骨藤后制成稠膏，然后加入PEG400、植物油、芳香烃酯类等后制成滴丸或软胶囊。ZL2005100008618. 3公开了一种消癌平滴丸，包括用水提取乌骨藤后制成稠膏，然后加入聚乙二醇等等制备成滴丸。ZL200810189036. 3公开了一种消癌平滴丸，包含乌骨藤提取物和分子量大于1000的聚乙二醇或泊洛沙姆。然而，本发明人在生产实践中，发现现有的这些制剂存在着有效成分含量不高，滴丸生物利用度低的缺点，这些缺点限制了药物的有效性，不利于患者使用。本发明人经过精心的研究，制备出了更好的滴丸，其有效成分含量和生物利用度都有明显提高。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、生物利用度高的消癌平滴丸制剂。本发明的第一个方面，提供一种消癌平组合物，其为滴丸制剂，由活性成分、基质和其他辅料制成，其中活性成分占总重量的I % -40%，滴丸基质占总重量的60% -95%，其中活性成分与滴丸基质的重量比为1:1 -1 :10，更优选1:2-1 6 ;其他辅料的量为I % _5%，其他辅料包括第一辅料和第二辅料。其中基质选自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆中的一种或几种；第一辅料为月桂硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮；第二辅料为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，其中第一辅料与第二辅料之间的比例为10 1-1 :10，更优选5 :1-1 :5，最优选1:1-1 :5。其中活性成分为乌骨藤的提取物。我们发现，现有的消癌平滴丸或软胶囊中乌骨藤的提取采用的都是水提法，包括将乌骨藤浸泡后用水煎煮3次，合并煎液后经过处理得到干粉或稠膏，以此作为活性成分。然而，经过研究，我们发现，这种传统方法所得到的物质成分复杂，包含杂质过多，有效成分含量不高，既影响药效的发挥，又使患者需要服用较大剂量，导致应用不便。经过长期研究，我们发现了新的提取方法，不仅简单易控，而且提取后药物成分较纯，可以减小剂量给药，极大地方便了患者使用。因此，在本发明的第一个方面，提供消癌平滴丸中活性成份的提取方法，包括将所述药材经超声处理，其具体步骤为，取乌骨藤药材，粉碎，加入10-15倍量的水浸泡8-15小时，然后在250W，220-280 Hz下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5_8倍量的水浸泡1-2小时，在250W，220-280 Hz下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5-8倍量的水浸泡O. 5-1. 5小时，在250W，220-280Hz下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可。所述方法虽然仅是在现有方法基础上加入超声处理过程，然而其对于活性成分含量的改善非常显著(参见下文实施例)，因此效果是出人意料的。而现有技术中提供的柱色谱等等繁琐方法，大大提高了生产成本，难以用于大规模的工业生产，同时对活性成分含 量的改善从性价比考虑是得不偿失的，没有显著的经济效益，大大提高了患者的使用成本。而本发明的方法既提高了药物疗效，又能保证经济效益，是一种简单易行、方便实用的好方法。在另一个方面，本发明提供制备所述滴丸的方法，包括将基质加热至熔融状态；将活性成份、第一辅料和第二辅料加入到上述基质中，搅拌均匀后，加入到滴丸机中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷却液，干燥，制得消癌平滴丸。本发明人发现，现有技术中制备的消癌平滴丸，其溶出度较差，生物利用度不高。本发明人意图通过加入辅助物质来克服这一缺陷。但是我们发现，单独加入一种物质或者任意组合若干种物质并不能明显改善溶出度，在如实施例5所述的类似溶出度试验中，这种溶出度的改善(第15分钟时基本仍未70%左右)与现有技术的其他滴丸相比，特别是对于前15分钟的溶出度而言，几乎是微不足道的，没有任何实际意义。为此，我们继续深入研究，经过无数次的筛选和组合，意外地发现，当选用两组辅料的组合即第一辅料为月桂硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮；第二辅料为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠时，如实施例5所示，滴丸的溶出度有了显著的改善；同时，滴丸成型、药物稳定性等各项指标也保持良好。最后，本发明提供所述消癌平组合物及其滴丸制剂在用于治疗食道癌、胃癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、白血病中的应用。本发明的滴丸制剂可明显提高消癌平的生物利用度，使消癌平形成微细晶粒分散在滴丸基质中，形成固体分散体，提高了药物的溶解速度，消除了药物的聚集与附聚，在胃肠道中能迅速分散，利于吸收。消癌平滴丸与普通制剂如片剂相比，具有起效迅速、服用方便等显著的特点；与消癌平糖浆相比，具有携带方便的优点；与现有技术的滴丸相比，还具有有效成分含量高、溶出迅速的优点，为患者提供了一种给药方便、便于吞服、生物利用度高的制剂。本发明的活性成分提取方法和滴丸制备方法简单可控，经济易行，适合工业化生产。
具体实施例方式 实施例1:制剂
提取取乌骨藤药材I kg，粉碎，加入10千克的水浸泡10小时，然后在250W，220-280Hz下超声处理50分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入6 kg的水浸泡1. 5小时，在250W，220-280 Hz下超声处理40分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5 kg的水浸泡I小时，在250W，220-280HZ下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即为消癌平提取物。组成
消癌平提取物30 g
聚乙二醇100065g
月桂硫酸钠2. 5g 羧甲基淀粉钠2. 5g
制备成1000丸
滴丸制备按各自量，将聚乙二醇1000加热至熔融状态；将消癌平提取物、月桂硫酸钠和羧甲基淀粉钠加入到上述基质中，搅拌均匀后，加入到滴丸机中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷却液，干燥，制得消癌平滴丸。
实施例2 :制剂
提取取乌骨藤药材I kg，粉碎，加入15千克的水浸泡12小时，然后在250W，220-280Hz下超声处理60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入8 kg的水浸泡2小时，在250W，220-280 Hz下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入6 kg的水浸泡I小时，在250W，220-280HZ下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即为消癌平提取物。组成
消癌平提取物20 g
聚乙二醇400065 g
月桂硫酸钠4. 5 g
交联羧甲基纤维素钠10. 5g
制备成1000丸
滴丸制备除成分不同外，与实施例1相同。
实施例3 :制剂
提取取乌骨藤药材I kg，粉碎，加入12千克的水浸泡15小时，然后在250W，220-280Hz下超声处理40分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5 kg的水浸泡1. 5小时，在250W，220-280 Hz下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入6 kg的水浸泡I小时，在250W，220-280HZ下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即为消癌平提取物。组成
消癌平提取物20 g
泊洛沙姆60 g
聚乙烯吡咯烷酮6 g
羧甲基淀粉钠14 g制备成1000丸
滴丸制备除成分不同外，与实施例1相同。实施例4 :制剂
提取取乌骨藤药材I kg，粉碎，加入10千克的水浸泡15小时，然后在250W，220-280Hz下超声处理40分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入6 kg的水浸泡2小时，在250W，220-280 Hz下超声处理40分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入6 kg的水浸泡I小时，在250W，220-280HZ下超声处理30分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即为消癌平提取物。组成
消癌平提取物15 g
聚乙二醇400075 g
聚乙烯吡咯烷酮2 g
交联羧甲基纤维素钠8 g
制备成1000丸
滴丸制备除成分不同外，与实施例1相同。实施例5活性成分含量的比较
由于消癌平含有多种抗癌成分，本实施例仅以最具代表性的绿原酸含量为例，说明本发明滴丸的优点。以本发明的提取方法(实施例2)和上述现有技术专利的提取方法(它们为同一提取方法)为例，证明本发明提取物的优点。将所得稠膏液经浓缩，干燥，得提取物干膏粉。以绿原酸为测定项，测定其含量，比较这两种方法所提取的活性物质。仪器美国Waters600高效液相色谱仪,配有Waters600泵；Waters2487紫外检测器；Millennium32色谱工作站，UV-2550紫外可见分光光度计。SB -3200DT超声波清洗器，BT- 25S型电了天平；绿原酸对照品(批号234457-201108，中国药品生物制品检定所)，乙腈为色谱纯，水为重蒸懼水，其余试剂均为分析纯。检测波长的选择采用UV-550紫外-可见分光光度计，对绿原酸对照品溶液在200-400 nn波长范围内进行扫描，结果在327 nm波长处有最大吸收，因此，选定327 nm为检测波长。色谱条件与系统适应性试验色谱柱为Kro-masilODS (5 μ m, 46mm x250 mm);流动相乙睛-O. 4%磷酸(10 90);检测波长327nm ;流速1 mL/min ;柱温室温。在此色谱条件下，样品中绿原酸色谱峰与其它色谱峰分离度好，理论塔板数以按绿原酸峰计算不低于 5000。供试品溶液的制备取上述乌骨藤干膏粉，过40目筛，精密称取O. 5 g置锥形瓶中，精密加入50%甲醇20 mL密塞，称定重量，超声提取30 min，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。经精密度试验、重复性试验、稳定性试验、回收性试验等均证明本法表现良好。含量测定将所述供试品和对照品按照上述制备方法制成供试液，按照所述的色谱条件测定它们的药材峰面积，计算，结果如下(为分别测定3次的平均值)
权利要求
1.一种消癌平组合物，其为滴丸制剂，由活性成分、基质和其他辅料制成，其中活性成分占总重量的I % 40%，滴丸基质占总重量的60% 95%，其他辅料的量为1% -5%，其中活性成分与滴丸基质的重量比为1:1 -1 :10，更优选1:2-1 6 ;其他辅料包括第一辅料和第二辅料。
2.权利要求1的组合物，其中所述基质选自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆中的一种或几种。
3.权利要求1-2的组合物，其中所述第一辅料为月桂硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮；所述第二辅料为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，其中第一辅料与第二辅料之间的比例为10:1-1 10o
4.权利要求3的组合物，其中第一辅料与第二辅料之间的比例为5:1-1 :5。
5.权利要求4的组合物，其中第一辅料与第二辅料之间的比例为1:1-1 :5。
6.权利要求1-5的组合物，其中所述活性成分为乌骨藤的提取物。
7.权利要求1-6的组合物，其中所述活性成分的提取方法，包括将所述药材经超声处理，其具体步骤为，取乌骨藤药材，粉碎，加入10-15倍量的水浸泡8-15小时，然后在250W，220-280 Hz下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5_8倍量的水浸泡1_2小时，在250W，220-280 Hz下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，残渣加入5_8倍量的水浸泡O. 5-1. 5小时，在250W，220-280HZ下超声处理30-60分钟，过滤，滤液浓缩至稠膏，合并三次稠膏液，即可。
8.制备权利要求1-7的组合物的方法，包括将基质加热至熔融状态；将活性成份、第一辅料和第二辅料加入到上述基质中，搅拌均匀后，加入到滴丸机中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷却液，干燥，制得消癌平滴丸。
9.权利要求1-7的组合物及其滴丸制剂在用于治疗食道癌、胃癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、白血病中的应用。
全文摘要
本发明提供一种给药方便、疗效稳定、生物利用度高的消癌平组合物及其滴丸制剂，由活性成分、基质和其他辅料制成。由于对提取方法和加入物质进行了改善，显著提高了药效和生物利用度，可以有效用于癌症的临床治疗。
文档编号A61K9/20GK103006722SQ20131000183
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月5日 优先权日2013年1月5日
发明者宁辉 申请人:宁辉