专利名称：一种含果糖的注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品制剂领域，具体涉及一种含果糖的注射液。
背景技术：
果糖(D-fructose)是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体,果糖的药理作用和用途与葡葡糖基本相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效，果糖静脉给药后在体内代谢比葡萄糖快，且易被机体吸收利用，果糖代谢主要靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，可以绕过糖酵解的限速酶-磷酸果糖激酶进行自主代谢，所以果糖的代谢程度主要决定于果糖的浓度，无论有没有胰岛素的调节，都可以代谢为糖原，因此果糖代谢速度快的特点可使其在补充糖尿病患者体内能量的同时有效的控制血糖浓度的波动。近年来开发了果糖及含果糖注射液，它们更适用于糖尿病肝病与手术患者能量供应和体液补充。这类注射液有单方和复方制剂，包括果糖注射液、果糖氯化钠注射液、甘油果糖氯化钠注射液、果糖电解质注射液、转化糖注射液和转化糖电解质注射液等。现有果糖及含果糖注射液的处方工艺存在产品pH值下降快，5-羟甲基糠醛易超标，稳定性差的问题。
发明内容
本发明的目的是要提供一种在果糖注射液灭菌和贮存过程中，稳定pH值，减少5-羟甲基糠醛产生，提高该注射液稳定性的处方和工艺方法。本发明提供了一种含果糖的注射液，每10升注射液中含有以下配比的成分:果糖250-500g 和缓冲剂 0.01-0.05mol, pH 值为 4.5-5.5。具体的，本发明提供的果糖注射液，每10升注射液中含有以下配比的成分:果糖250-500g 和缓冲剂 0.01-0.03mol, pH 值为 4.8-5.2。优选地，所述含果糖的注射液，每毫升注射液中含有以下配比的成分:果糖0.05g和缓冲剂 0.018mol, pH 值为 5.0-5.2。上述果糖注射液的组成中:所述缓冲剂为醋酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠、琥珀酸二钠、苹果酸钠、苹果酸二钠或柠檬酸二氢钠，优选为醋酸钠所述调节PH值所用酸的pKa为4.5-5.5，优选为盐酸或醋酸。本发明还提供了上述含果糖注射液的制备方法，包括以下步骤:将果糖与其5倍量的注射用水混匀，加活性炭，20_60°C保温15分钟，过滤除炭，力口入缓冲剂，调PH值，无菌过滤，灌装，灭菌。上述方法中:所述灭菌的温度为115.5°C，灭菌时间为30分钟。本发明提供的注射液的优点在于:1、研究发现，果糖的分解反应受广义酸碱(H20、H3O+, OH-、HA、A-)催化，最稳定的PH值是4.5-5.0。在灭菌阶段分解反应快，pH值下降多；即使pH值调到6.0，灭菌后也会降到4.5以下；在55°C以下(加速试验或常温贮存阶段)，反应主要受狭义酸碱(H30+、0H-)即pH值影响，pH值在4.5以下越低越不稳定，pH值在4.5-5.0较稳定。因此，加入缓冲剂，试图提高和稳定产品pH值，从而改善产品稳定性。同时，加入的缓冲剂具有适宜的缓冲范围，是机体糖代谢产物，适合注射配伍。2、按本发明制备的果糖注射液在灭菌后，pH值在4.6-4.8，高于现有工艺，吸光度高于现有工艺，但在长期贮存过程中，5-羟基糠醛含量增加不明显，优于现有技术。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1:果糖注射液5% (250ml:果糖12.5g)1、处方:果糖500g，醋酸钠2.5g (0.018mol)，注射用水加至10000ml，用稀醋酸调节pH至5.0。2、制备方法:取果糖500g溶于2500ml注射用水，加活性炭适量，20_60°C保温15分钟，过滤除炭，加注射用水至全量10000ml，加醋酸钠2.5g，用稀醋酸调pH值为5.0，无菌过滤，灌装40瓶，于115.50C 30分钟灭菌，快速降温。实施例2:果糖注射液5% (250ml:果糖12.5g)1、处方:果糖500g，醋酸钠4.17g (0.03mol)，注射用水加至10000ml，用稀醋酸调节pH至5.2。2、制备方法:取果糖500g溶于2500ml注射用水，加活性炭适量，20_60°C保温15分钟，过滤除炭，加注射用水至全量10000ml，加醋酸钠2.5g，用稀醋酸调pH值为5.2，无菌过滤，灌装40瓶，于115.50C 30分钟灭菌，快速降温。实施例3:果糖注射液5% (250ml:果糖12.5g)1、处方:果糖250g，醋酸钠1.39g (0.0lmol)，注射用水加至10000ml，用稀醋酸调节pH至4.8。2、制备方法: 取果糖500g溶于2500ml注射用水，加活性炭适量，20_60°C保温15分钟，过滤除炭，加注射用水至全量10000ml，加醋酸钠2.5g，用稀醋酸调pH值为4.8，无菌过滤，灌装40瓶，于115.50C 30分钟灭菌，快速降温。对比例1:参考现有技术中作为稀释剂或能量补充液的5%果糖注射液(250ml:果糖 12.5g)1、处方:果糖500g，稀醋酸适量，注射用水加至10000ml。2、制备方法:取果糖500g溶于2500ml注射用水，加活性炭适量，20_60°C保温15分钟，过滤除炭，加注射用水至全量10000ml，用稀醋酸调pH值为5.0-5.2，无菌过滤，灌装40瓶，于115.5 °C 30分钟灭菌，快速降温。实验例1:稳定性实验比较将本发明的实施例1-3和对比例I进行加速稳定性实验，将样品置于40°C恒温箱中放置6个月，分别于01、3、6个月取样，测定样品中的有关物质5-羟基糠醛，具体测定方法为:精密量取本品适量(约相当于果糖1.0g)，置IOOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见光分光光度计(附录A)，在284nm波长处测定吸光度，吸收值越大说明5-羟基糠醛含量越高。结果见表1:表1:5%果糖注射液55 °C加速实验5-羟基糠醛含量
权利要求
1.一种含果糖的注射液，其特征在于，每10升注射液中含有以下配比的成分:果糖250-500g 和缓冲剂 0.01-0.05mol, pH 值为 4.5-5.5。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，每10升注射液中含有以下配比的成分:果糖 250-500g 和缓冲剂 0.01-0.03mol, pH 值为 4.8-5.2。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，每毫升注射液中含有以下配比的成分:果糖0.05g和缓冲剂0.018mol, pH值为5.0-5.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的注射液，其特征在于，所述缓冲剂为醋酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠、琥珀酸二钠、苹果酸钠、苹果酸二钠或柠檬酸二氢钠。
5.根据权利要求4所述的注射液，其特征在于，所述缓冲剂为醋酸钠。
6.根据权利要求1-3任一项所述的注射液，其特征在于，所述调节pH值所用酸的pKa为 4.5-5.5。
7.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，所述调节pH值所用酸为盐酸或醋酸。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤:将果糖与其5倍量的注射用水混匀，加活性炭，20-60°C保温15分钟，过滤除炭，加入缓冲剂，调PH值，无菌过滤，灌装，灭菌。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述灭菌的温度为115.5°C，灭菌时间为30分钟。
全文摘要
本发明涉及一种含果糖的注射液及其制备方法，每10升注射液中含有以下配比的成分果糖250-500g和缓冲剂0.01-0.05mol，pH值为4.5-5.5。本发明提供的果糖注射液稳定性好，优于现有技术。
文档编号A61K31/7004GK103083230SQ20131001938
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月18日 优先权日2013年1月18日
发明者谢延, 赵林克 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司