用于注意力不集中的过度反应症的sofinicline的制作方法
【专利摘要】3-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-1S,5S-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷（SOFINICLINE，ABT-894）及其盐是有效的烟碱性受体激动剂化合物，其显示出对于与注意力不集中的过度反应症相关症状的药理作用。
【专利说明】用于注意力不集中的过度反应症的SOFINICLINE
[0001]本申请是申请日为2009年6月I日，申请号为200980120758.6的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。
[0002]发明背景
【技术领域】
[0003]本发明涉及治疗精神病障碍的方法，且尤其是治疗注意力不集中的过度反应症相关症状的方法。该方法涉及施用神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体来治疗注意力不集中的过度反应症，如施用3- (5,6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷，一种神经元烟碱性乙酰胆碱受体激动剂。
_4] 相关技术说明
[0005]十多年来，研究者已经研究了影响神经元烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)中神经递质释放的化合物的药理作用。此种研究已报道了神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体在多种疾病状态中的潜在作用，所述疾病状态包括各种认知障碍，例如诸如注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默氏病的状况，以及其他病症和瘾，如烟碱瘾。神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体，伐尼克兰(varenicline)目前可商业上用于戒烟治疗。
[0006]但是，以有益方式影响nAChR受体的nAChR配体化合物也在受试者和患者中产生不希望的作用。例如恶心、呕吐(vomiting)和呕吐(emesis)的不利作用已与nAChR配体的使用有关，且尤其与烟碱性乙酰胆碱受体亚型α3有关。虽然需要nAChR配体的有益药理作用，但是不利作用的存在可限制药理应用。具体地，ADHD与功能障碍有关，例如不良的学术或职业表现、同侪关系问题、伤害、交通违法和事故，以及精神病并存疾病(comorbidities),包括心 情、焦虑和物质使用障碍。大约30%的患者由于不适当反应或不能忍受的副作用而中断兴奋剂药疗法。65-85%的儿童将持续符合标准或表现出ADHD的部分症状而进入到成年期。认知功能障碍，包括注意力和执行功能障碍，在患ADHD的青少年和成年人中很普遍，并增加他们在学术和职业上出现困难的风险。
[0007]提供用于治疗nAChR介导的状况的烟碱性乙酰胆碱受体配体将是有益的，所述nAChR介导的状况举例来说，例如ADHD、阿尔茨海默氏病、精神分裂症或其他与认知功能相关的状况的障碍，以及瘾，如烟碱瘾或戒烟治疗。仍存在对提供烟碱性乙酰胆碱受体配体的需要，所述烟碱性乙酰胆碱受体配体以安全且有效的方式治疗此种状况。此种治疗方法可以提供优于现有治疗的显著优势，特别是用于注意力不集中的过度反应症的治疗，其中该治疗可以涉及会被滥用的受控物质的施用。
[0008]发明概述
[0009]已发现3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6_二氮杂双环[3.2.0]庚烷及其盐是治疗注意力不集中的过度反应症相关症状的有效化合物。此外，向人患者施用3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷可以通常良好耐受的方式降低患者中注意力不集中的过度反应症相关症状的严重程度。与安慰剂相比，3-(5，6_ 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷(ABT-894)在治疗人患者中ADHD的核心症状中表现出统计学意义上显著的功效。
[0010]附图简述
[0011]图1图示性描述了对进行ABT-894成年人ADHD剂量范围研究(Adult ADHDDose-Ranging Study)的研究受试者的处理。
[0012]图2图示性描述了关于主要终点CAARS-1nv总得分4mg BID的ABT-894和安慰剂的平均差，与40mg BID的阿托西汀(atomoxetine)和安慰剂的平均差相比较。
[0013]发明详述
[0014]本发明涉及治疗人中的注意力不集中的过度反应症的方法，且尤其是用于注意力不集中的过度反应症的治疗。在一个实施方案中，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的活性剂，3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷。[0015]3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷活性剂已在2004年10月26日授权的美国专利号6，809，105中描述。尽管优选使用3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-lS，5S-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷，但也可以使用美国专利号6.809，105中公开的其他化合物。3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷活性物质的制备和应用在2008年4月8日授权的美国专利号7，354，937 ；2009年5月26日授权的美国专利号7, 538，226 ；2008年4月I日授权的美国专利号7，351，833和2009年3月3日授权的美国专利号7，498，444以及它们的相关申请中描述。这些专利及其相关申请引入本文作为参考。
[0016]本文在注意力不集中的过度反应症治疗中施用的优选盐是3-(5，6_ 二氯-吡唆-3-基)-1S, 5S-3,6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烧苯磺酸盐(benzenesulfonate)(或苯磺酸盐(besylate))。
[0017]施用的活性剂量可以随患者、施用途径和寻求的结果而改变。特定患者的最佳给药方案可以通过本领域技术人员使用本文提供的指导和给药信息而确定。
[0018]根据本发明，活性剂可以任何方便的方式施用。合适的施用方法的实例包括，但不限于:经口、舌下、直肠、肠胃外(包括皮下、鞘内、肌内和静脉内)或者经皮施用。最优选的施用途径是经口途径。
[0019]本发明的活性剂可以以包含与药用载体混合的一种或两种活性剂的一种或多种药物组合物的形式施用。所述药物组合物可以是剂量单位的形式，如片剂、胶囊、喷洒胶囊(sprinkle capsule)、颗粒、粉末、糖衆、栓剂、注射剂等等。
[0020]本文描述的注意力不集中的过度反应症的有效治疗提供了用于改善患者的认知注意力或其他有效结果同时最小化与此种药疗法有关的不利副作用的有效方法。此种副作用的实例可以包括，例如:恶心、疲劳、头痛、睡眠障碍等等。
[0021]本发明的某些方面在以下非限制实施例中更详细地描述。
[0022]实施例1
[0023]实骀细节
[0024]等试者
[0025]进行临床研究(研究A)来评估与安慰剂相比，ABT-894在患有ADHD的成年人中的安全性和功效，以及评价剂量-应答关系。
[0026]总共243位年龄在18-60岁且符合ADHD的DSM-1V-TR标准的受试者被随机分配在5个剂量组中。包括男性或女性患者。如果患者患有Axis I精神病障碍，如重性抑郁、泛化性焦虑症(GAD)，或者任何精神分裂症的持续时间史、情感分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调(O⑶)，或者精神发育迟缓；筛选前已经在3个月内服用阿托西汀，或正在服用精神病药物，包括烟碱替代治疗或伐尼克兰，则排除所述患者。研究受试者的处理在下面与研究结果一起进行进一步讨论。
[0027]研究设计
[0028]各剂量组的受试者都以随机顺序根据2X2交叉设计接受ABT-894和安慰剂。每个治疗时间段为4周，由2周的洗出(washout)时间段隔开。交叉研究设计和给药方案如表1所示。
[0029]表1交叉研究设计和给药方案
[0030]
【权利要求】
1.3- (5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1s, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其盐在制备用于在有需要的受试者中治疗注意力不集中的过度反应症的药物中的用途，其中，所述药物附带有标签或包装显示在24小时的时间段内，向受试者施用4mg的量的3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其盐两次。
2.权利要求1的用途，其中所述施用的3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其盐的量提供减少症状严重程度同时最小化不利药物作用的血浆曲线下面积(AUC)比率。
3.权利要求2的用途，其中平均Cmax是大约5-15ng/mL。
4. 权利要求2的用途，其中4mgBID的AUC12的范围是大约72_114ng.hr/mL。
5.一种制品，其包含: (a)包装材料； (b)在24小时的时间段内以4mg的量施用两次的量的神经元烟碱性乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述的神经元烟碱性乙酰胆碱受体激动剂是3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷；和 (c)包含在所述包装材料内的标签或包装插页，其显示3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷在24小时的时间段内以4mg的量施用两次。
【文档编号】A61P25/28GK103479638SQ201310064044
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2009年6月1日 优先权日:2008年6月3日
【发明者】E.E.贝恩, W.M.阿比-萨布, S.杜塔, T.S.加里梅拉, W.M.奥尼, M.D.萨尔塔雷利 申请人:Abbvie 公司