治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗的制作方法

专利名称：治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗增殖性疾病的方法和组合物，包括施用紫杉烷(taxane)和至少一种其它化疗剂，以及用于治疗增殖性疾病的其它治疗形式的联合。特别地，本发明涉及应用包含紫杉醇(paclitaxel)和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )并联合其它化疗剂或放疗，所述其它化疗剂或放疗可以用于治疗癌症。背景大量的肿瘤不对药物和/或放疗起反应，这是癌症治疗中的一个严重的问题。事实上，虽然在化疗领域中取得了一些进展，上述问题是许多最普遍形式的人类癌症仍然抵抗有效的化疗干预的 主要原因之一。现在，主要应用三种疗法中的一种或组合来治疗癌症:手术、放疗和化疗。手术是传统方法，其中肿瘤被全部或部分地从机体去除。一般地，手术仅对治疗较早期癌症有效。虽然手术在去除一些部位的肿瘤方面有时是有效的，例如，在乳腺、结肠和皮肤肿瘤时，但它不能用于治疗位于手术达不到的其它部位的肿瘤，也不能用于治疗播散性肿瘤情况如白血病。对于50%以上的癌症个体，在它们被诊断时，它们不再是有效的手术治疗候选者。手术方法可能增加手术期间肿瘤通过血液循环的转移。大多数癌症个体不是在诊断或手术时死于癌症，而是死于癌症的转移和复发。其它治疗也常常是无效的。放射治疗仅对癌症早期和中期表现为临床局部化疾病的个体有效，对于伴有转移的晚期癌症是无效的。放疗一般用于含有异常增殖性组织的对象机体中的限定区域，目的是使异常组织吸收的剂量最大化并使附近正常组织吸收的剂量最小化。然而，将治疗性放射选择性给予异常组织是困难的(如果不是不可能的)。因此，与异常组织接近的正常组织在整个治疗过程中也暴露于潜在的损害性剂量的放射。也存在一些治疗，它们在称为“全身放射”或“TBI”的过程中，需要将对象的全部身体暴露于放射。放疗技术在破坏异常增殖细胞中的效应从而由于对附近正常细胞相关的细胞毒性作用而被抵消。因此，放疗技术具有固有的窄的治疗指数，使得大多数肿瘤被不充分治疗。甚至最佳的放疗技术也引起不完全的肿瘤缩小、肿瘤复发、增加肿瘤负荷和诱导对放射具有抗性的肿瘤。化学治疗包含细胞复制或细胞代谢的破坏。化疗可以是有效的，但具有严重的副作用，例如，恶心、白细胞(WBC)减少、脱发、体重减轻和其它毒性作用。由于极端的毒性副作用，许多癌症个体不能成功地完成整个化疗方案。化疗诱导的副作用显著影响个体的生活质量，并可以明显影响个体对治疗的依从性。此外，与化疗剂有关的不利副作用一般是给予这些药物中的主要的剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是几种抗癌药的主要剂量限制性毒性之一，所述抗癌药包括抗代谢剂细胞毒性药5-FU、甲氨喋呤和抗肿瘤抗生素如阿霉素。这些化疗诱导的副作用中的许多如果严重的话可能导致住院治疗，或者需要止痛剂治疗疼痛。一些癌症个体由于对化疗的耐受不良而死于化疗。抗癌药的极端副作用是由这些药物的靶向特异性不良而引起的。药物循环通过个体的大多数正常器官以及目标靶肿瘤。引起副作用的靶特异性不良也降低化疗的效果，因为仅有一部分药物被正确靶向。化疗的效果由于抗癌药在靶肿瘤内的保持性差而被进一步降低。
归因于赘生物、肿瘤和癌症的严重程度和广度，存在着对克服手术、化疗和放疗的各种缺点的有效治疗这种疾病或病症的巨大需求。化疗剂的问题药物抵抗问题是联合化疗的重要性增加的一个原因，因为所述治疗必需避免抗性细胞的产生和杀死预先存在的已经具有药物抗性的细胞。药物抵抗是用于疾病不响应于一种或多种治疗药物的情况的名称。药物抵抗可以是固有的，这意味着疾病从未对药物产生响应，或者可以是获得性的，这意味着疾病停止对药物产生响应，该疾病曾经对所述药物具有反应。多重药物抵抗(MDR)是特定类型的药物抵抗，其特征是疾病对一种以上功能上和/或结构上不相关的药物具有交叉抵抗。癌症领域中的多重药物抵抗在“Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistanceto Anticancer Drugs”，Kuzmich and Tew,特别是部分 VII “The Multidrug-ResistantPhenotype (MDR)，，，Medical Research Reviews, Vol.11, N0.2, 185-217,(部分 VII 在208-213 页)(1991);和“Multidrug Resistance and Chemosensitization:TherapeuticImplications for Cancer Chemotherapy，，，Georges, Sharom and Ling, Advances in Pharmacology, Vol.21，185-220(1990)中详述。多重药物抵抗(MDR)的一种形式是由被称作P-糖蛋白(P-gp)的膜结合的170-180kD的能量依赖性流出泵介导的。已经显示，P-糖蛋白在许多人肿瘤对疏水性天然产物药物的固有和获得性抵抗中起关键作用。作为P-gp的底物并且因而被P-gp解毒的药物包括长春花碱(长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(阿霉素)和表鬼白毒素(依托泊甙)。虽然与P-gp有关的MDR是肿瘤细胞对化疗剂抵抗的主要决定因素，显然，MDR现象是多因素的并且包含许多不同的机制。癌症化疗和抗病毒化疗的一个主要并发症是对骨髓细胞的损伤或对其功能的抑制。具体地，化疗损伤或破坏主要见于骨髓和脾的造血前体细胞，从而削弱了新的血细胞(粒细胞、淋巴细胞、红细胞、单核细胞、血小板等)的产生。例如，用5-氟尿嘧啶治疗癌症个体，降低白细胞数目(淋巴细胞和/或粒细胞)，并且可以引起个体对感染的敏感性增强。许多癌症个体死于化疗后感染或造血失败的其它后果。化疗剂也可以引起血小板形成低于正常水平，产生出血倾向。对红细胞产生的抑制可以引起贫血。对于一些癌症个体，对造血系统或其它重要组织的损伤的风险常常限制将化疗剂的化疗剂量增加至足以提供良好的抗肿瘤或抗病毒效应的机会。重复化疗或高剂量化疗周期可能引起严重的干细胞损耗，从而导致严重的长期造血后遗症和骨髓耗竭。防止化疗副作用或保护免遭化疗副作用，将对癌症个体的有巨大的益处。对于威胁生命的副作用，所作的努力集中于改变化疗剂的剂量和时间安排来降低副作用。其它的选择也可以利用，如应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、白介素11、促红细胞生成素、血栓形成素、巨核细胞生成和生长因子、pixykines、干细胞因子、FLT-配体、以及白介素1、3、6和7，以便增加化疗开始前各种组织中的正常细胞数量(参见，Jimenez and Yunis, Cancer Research52:413-415; 1992)。这些因子的保护机制虽然未被充分了解，但是最可能与细胞毒剂治疗前正常的关键靶细胞的数目增加有关，并且与化疗后细胞存活增加无关。肿瘤治疗的化疗靶向性实体肿瘤的生长和转移是血管发生依赖性的(Folkman, J.CancerRes.,46,467-73 (1986) ；Folkman, J.Nat.Cancer Inst.,82,4-6 (1989) ；Folkmanet al.，"Tumor Angiogenesis, "ChapterlO, pp.206-32，The Molecular Basis ofCancer, Mendelsohn et al., eds.(ff.B.Saunders, 1995))。已经显不，例如，增大至直径2mm以上的肿瘤必需获得它们自身的血液供应并且通过诱导新毛细血管生长实现这一点。这些新血管埋入肿瘤后，它们提供对于肿瘤生长必要的营养物和生长因子以及肿瘤细胞进入循环和转移到远部如肝脏、肺或骨的手段(Weidner，NeW Eng.J.Med.，324 (I)，1-8 (1991))。当被用作携带肿瘤动物的药物时，血管发生的天然抑制剂可以防止小肿瘤的生长(O' Reilly et al，0' Reilly et al.，Cell, 79，315-28 (1994))。事实上，在一些方案中，这种抑制剂的应用使得肿瘤退化和静止，甚至在治疗结束后(O' Reilly et al.，Cell, 88，277-85 (1997))。而且，提供血管发生抑制剂到一些肿瘤能够加强它们对其它治疗方案(例如化疗)的反应(参见，例如，Teischer et al.，Int.J.Cancer, 57，920-25 (1994))。蛋白酪氨酸激酶催化参与调节细胞生长和分化的多种蛋白质中的特定酪氨酸残基憐酸化(A.F.Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111 ；
S.A.Courtneidge, Dev.Supp.1, 1993, 57-64 ； J.A.Cooper, Semin.CellBiol, 1994,5 (6)，377-387 ；R.F.Paulson, Semin.1mmunol., 1995,7 (4)，267-277 ；A.C.Chan, Curr.0pin.1mmunol., 1996, 8(3)，394-401)。蛋白酪氨酸激酶可以被广义地归类为受体(例如，EGFr> c-erbB-2、c_met、tie_2、PDGFr> FGFr)或非受体(例如，c_src、Ick、Zap70)激酶。已显示，这些激酶中的许多的不适当或不受控制的激活，即，蛋白酪氨酸激酶活性异常，例如，由于过表达或突变所致，引起不受控制的细胞生长。例如，表皮生长因子受体(EGFR)活性增加涉及小细胞肺癌、膀胱癌和头颈癌，c-erbB-2活性增加涉及乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。因此，蛋白酪氨酸激酶抑制应该可用于治疗如上列出的肿瘤。生长因子是诱导细胞增殖的物质，典型地通过与细胞表面上的特定受体结合实现。表皮生长因子(EGF)诱导体内多种细胞增殖，并且是大多数培养细胞生长所需的。EGF受体是170-180kD的跨膜糖蛋白，可以在多种细胞类型上检测到。该受体的细胞外N端结构域被高度糖基化，并且与选择性结合EGFR的EGF抗体结合。已经应用竞争性结合EGFR的药剂来治疗一些类型的癌症，因为许多中胚层和外胚层起源的肿瘤过表达EGF受体。例如，已显示EGF受体在许多神经胶质瘤、鳞状细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、侵入性膀胱癌和食道癌中过表达。研究EGFR 系统以获得抗肿瘤治疗的尝试一般包括应用针对EGFR的单克隆抗体。此外，原发性人乳腺肿瘤的研究显示，EGFR高度表达和存在转移、增殖速度增高和个体存活时间较短之间具有相关性。
Herlyn et al在美国专利5，470，571中公开了应用放射标记Mab425治疗表达EGFR的神经胶质瘤。Herlyn et al.报道，抗-EGFR抗体可以刺激或抑制癌细胞生长和增殖。已报道，对EGFR有特异性的其它单克隆抗体一或是单独地或是与细胞毒性化合物偶联，对治疗一些类型的癌症是有效的。Bendig et al在美国专利5，558，864中公开了治疗性抗-EGFR Mab，其与EGFR竞争性结合。Heimbrook et al.在美国专利5，690，928中公开了应用与来源于假单胞菌某种的内毒素融合的EGF治疗膀胱癌症。Brown et al.在美国专利5，859，018中公开了治疗以由EGF等介导的细胞高增殖为特征的疾病的方法。施用的化疗方式应用单一或多种化疗剂进行频繁治疗被诊断患有癌症的人，以杀死肿瘤原发部位或癌症转移的远端部 位的癌细胞。一般地，化疗治疗或是在单剂量或几个大剂量中给予，或是在数周至数月的变化时间期间给予。然而，重复化疗或高剂量周期化疗可以引起毒性增加和严重的副作用。新的研究表明，节律性化疗(metronomic chemotherapy)-即低剂量和频繁给
予细胞毒性剂而没有延长的无药物间隔，靶向肿瘤血管中活化的内皮细胞。许多临床前期研究表明，节律性方案相比于最大耐受剂量(MTD)对应方案具有优越的抗肿瘤效应、有效的抗血管发生作用、和减轻的毒性和副作用(例如，骨髓抑制)(Bocci, et al., CancerRes, 62:6938-6943, (2002) ；Bocci,et al., PNAS, vol, 100(22):12917-12922, (2003)；和Bertolini, et al.，Cancer Res, 63(15):4342-4346，(2003))。是否所有的化疗剂发挥相似作用或是否一些化疗剂比其它化疗剂更适于这种方案，仍然是未知的。然而，节律性化疗在克服与化疗有关的一些主要缺点方面似乎是有效的。化疗剂已经显示，紫杉醇在药物难治性卵巢癌中具有明显的抗肿瘤和抗癌作用，并且在宽范围的肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性，并且在以非常低的剂量应用时也抑制血管发生(Grant et al., Int.J.Cancer, 2003) 0然而，紫杉醇的水溶性差为施用于人类提出了难题。事实上，在含水介质中固有地不溶或溶解性差的药物的输送可以被严重削弱，如果经口输送不是有效的。因此，目前应用的紫杉醇制剂(例如，Taxof)需要聚氧乙烯蓖麻油(Cremophorκ)来溶解药物。CremophorK在此制剂中的存在与动物(Lorenz et al., AgentsActions7:63-67 (1987))和人(Weiss et al., J.Clin.0ncol.8:1263-68 (1990))的严重超敏反应有关，因而需要对个体预先应用皮质类固醇(地塞米松)和抗组胺剂。也报道,制剂载体聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)在Taxot*中的临床相关的浓度使得紫杉醇的抗血管生成作用无效，这表明在Cremophor EL中配制的这一药物或其它抗癌药可能需要在比实现有效节律性化疗所预期的剂量高的剂量下应用(Ng et al., CancerRes.,64:821-824(2004)) ο因而，与传统的MTD化疗相比，缺乏与低剂量紫杉醇方案有关的不利副作用的优势可能被破坏。也参见美国专利公布2004/0143004 ;W000/64437。Abraxane 是无聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor* EL)的结合纳米颗粒白蛋白的紫杉醇临床前期模型已经显示，相比于Taxof (Desai et al.，EORTC-NC1-AACR, 2004)和在患有转移性乳腺癌个体中(O' Shaughnessy et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract#1122，Dec.2003), Abraxane 在安全性和效率方面显著改进。这可能是由于Abraxane 中不存在表面活性剂(例如，Cremophore或Jween" 80，分别用在
TaxodBTaxotere*中)，和/或优先应用基于白蛋白的转运机制，该机制利用微血管内皮细胞上的 gp60/ 小凹(caveolae) (Desai et al.，EORTC-NC1-AACR, 2004)。此外，已经显示，
Cremophor 和Tween 80弓虽烈抑制紫杉醇与白蛋白的结合，可能影响基于白蛋白的转运(Desai et al.，EORTC-NC1-AACR, 2004)。IDN5109 (Ortataxel)是新的紫杉烷，目前在II期中，由于其在表达多重药物抗性表型的肿瘤细胞系(MDR/Pgp)中缺乏交叉抵抗和对P糖蛋白(Pgp)的抑制而被选择(Minderman; Cancer Chemother.Pharmacol.2004; 53:363-9)。由于其疏水性，IDN5109 目前
在表面活性剂Tweenls 80(与Taxotere"相同的载体)中被配制。从紫杉烷制剂中去除表面活性剂，例如，在纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane )的情况下，显示出与它们的含表面活性剂的对应物相比，具有改进的安全性和效率(O' Shaughnessy et al., San AntonioBreast Cancer Symposium, Abstract#1122, Dec.2003)。Tween 80 也强烈抑制紫杉烧、紫
杉醇与白蛋白的结合，可能破坏通过微血管内皮细胞上的gp60受体的、基于白蛋白的药物转运(Desai et al.，EORTC-NC1-AACR, 2004)。秋藏红花，秋水仙(Colchicum autumnale)和非洲攀爬性百合，嘉兰(Gloriosasuperba)中的主要生物碱一秋水仙碱的抗肿瘤活性，在20世纪初被首次报道。通过X射线研究和许多总合成，其结构最终被阐明(参见Shiau et al.，J.Pharm.Sc1.1978，67 (3) 394-397)。秋水仙碱被认为是有丝分裂毒性剂，特别是在tyhmic、肠和造血细胞中，其作为纺锤体毒性剂并且阻止运动。它对有丝分裂纺锤体的作用被认为代表了它对多种有关结构和运动的组织化的、易变的纤维系统的作用的一个具体例子。硫代秋水仙碱(Thiocolchicine) 二聚体IDN5404由于其在对顺钼和托泊替康A2780-CIS和A2780-T0P具有抗性的人卵巢癌亚系中的活性而被选择。该作用涉及双重作用机制，即，如在长春花碱中微管活性，和不同于喜树碱的拓扑异构酶I抑制作用。(Raspaglio, Biochemical Pharmacology69:113-121(2005))。已经发现，紫杉烷的纳米颗粒组合物(如白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane ))比其它紫杉烷如TaxofsIP Taxoterel的毒性明显低，并且在安全和效率方面具有明显改进的结果O已发现，联合化疗，例如，将一种或多种化疗剂或其它治疗方式联合，例如，将化疗与放射或手术和化疗联合，比分别单药化疗或单独治疗方式更成功。其它参考包括美国公布2006/0013819 ;美国公布 2006/0003931 ；W005/117986 ；W005/117978 和 W005/000900。需要对增殖性疾病，特别是癌症的更有效治疗。本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容以整体并入本文作为参考。发明简述本发明提供了治疗增殖性疾病 如癌症的方法。本发明提供了治疗增殖性疾病(如癌症)的联合治疗方法，所述方法包括a)第一治疗，包括给予个体有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和b)第二治疗，如化疗、放疗、手术、或其组合。在另一方面，提供了根据节律性给药方案给予个体组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )，和b)有效量的至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，化疗剂是任何下列物质(以及在一些实施方式中，化疗剂选自):抗代谢物(包含核苷类似物)、基于钼的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，化疗剂是基于钼的药剂，如卡钼。在一些实施方式中，含有纳米颗粒的组合物(也称为“纳米颗粒组合物”)和化疗剂或是在同一组合物中或是在独立的组合物中同时给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂被相继给予，即，在给予化疗剂之前或之后给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂同时给予，即，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药时间互相重叠。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂不同时给予。例如,在一些实施方式中，在给予化疗剂之前终止纳米颗粒组合物的给予。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前终止化疗剂的给予。在一些实施方式中，第一治疗紫杉烷是纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，如美国专利6，566，405所述，可以以商品名Abraxane 经商业途径得到。此外，第一治疗紫杉烷也被认为是纳米颗粒白蛋白结合的多烯紫杉醇(docetaxel)，例如，描述于美国专利公布2005/0004002A1。另一方面，提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括a)第一治疗，包括给予个体组合物，该组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，和b)第二治疗，包括放疗、手术或其组合。在一些实施方式中，提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括a)第一治疗，包括给予个体组合物，该组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )，和b)第二治疗，包括放疗、手术或其组合。在一些实施方式中，第二治疗是放疗。在一些实施方式中，第二治疗是手术。在一些实施方式中，在第二治疗之前进行第一治疗。在一些实施方式中，在第二治疗之后进行第一治疗。另一方面，所述方法包括给予患有增殖性疾病(如癌症)的哺乳动物联合治疗，所述联合治疗包括含有紫杉烷的第一治疗和选自化疗剂和放疗或其组合的第二治疗。联合治疗可以以多种方式中的任何方式给予，如相继给予或同时给予，如果是相继给予，可以在给予第二治疗之前或之后给予紫杉烷，虽然优选首先给予含有紫杉烷的第一治疗。也将被理解，第二治疗可以包括一种以上的化疗剂。本发明也提供了节律性治疗方案。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒组合物在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量为遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的大约0.25% 至约25%。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )，其中所述纳米颗粒组合物在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉醇剂量为遵照传统给药方案的其最大耐受剂量的大约0.25%至约25%。在一些实施方式中，紫杉烷(如紫杉醇，例如Abraxane )的每次给药剂量是最大耐受剂量的约 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、20%、22%、24%或25%中的任何百分比以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物以每周至少约1X、2X、3X、4X、5X、6X、7X (即，每日)中的任何频率给药。在一些实施方式中，每次给药间的间隔是约7日、6日、5日、4日、3日、2日和I日中的任何时间间隔以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月中的任一期间给药。在一些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述紫杉烷在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量为约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一 些实施方式中，提供了给予组合物的方法，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒(如Abraxane )，其中所述紫杉醇在至少一个月期间施用，其中每次施用之间的间隔不多于大约一周，并且其中每次施用时的紫杉烷剂量是约0.25mg/m2至约25mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烧(如紫杉醇，例如Abraxane )的每次给药剂量是约 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、22 和 25mg/m2 中的任何剂量以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物以每周至少约1X、2X、3X、4X、5X、6X、7X(即，每日)中的任一情形给药。在一些实施方式中，每次给药间的间隔是约7日、6日、5日、4日、3日、2日和I日中的任何间隔以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在至少约 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30 和 36 个月中的任一期间给药。本发明的方法一般包括给予组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比为约18:1或更低，如约9:1或更低。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm,并且紫杉醇包被有白蛋白。上述特征的其它组合也被考虑。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是Abraxane 。含有其它紫杉烧(如多烯紫杉醇和ortataxel)的纳米颗粒组合物也包括上述特征中的一种或多种。通过阅读随后的详述和所附权利要求，本发明的这些方面和优势以及其它方面和优势将是显而易见的。也将被理解，本文所述的多种实施方案中的一种、一些或所有特性可以被组合，以形成本发明的其他实施方式。附图简述

图1A示出了 AB1-007对大鼠主动脉环血管发生的影响。图1B示出了 AB1-007对人内皮细胞增殖的影响。图1C示出了 AB1-007对内皮细胞管形成的影响。
图2示出了对用于节律性给药的AB1-007的最佳生物学剂量的确定。图中示出了对渐增剂量的AB1-007作出响应的Balb/cJ小鼠外周血中，存活的循环内皮祖细胞(CEPs)的水平。Unti^ d，未处理对照；S/A，盐水/白蛋白载体对照。柱条，均值土SE。*与未处理对照显著不同(p〈0.05)。图3A和3B示出了节律性或MTD方案中应用的AB1-007和Taxol对带有MDA-MB-231 (A)和PC3 (B)肿瘤的SCID小鼠的肿瘤生长的影响。图3C和3D示出了节律性或MTD方案中应用的AB1-007和Taxol对带有MDA-MB-231 (C)和PC3 (D)肿瘤的SCID小鼠的体重的影响。图4A和4B示出了在应用下列药物治疗之后，携带MDA-MB-231 (图4A)和PC3 (图4B)肿瘤的SCID小鼠的外周血中，存活的循环内皮祖细胞(CEPs)的水平的变化:A，盐水/白蛋白；B, Cremophor EL 对照；C，节律性 Taxol，1.3mg/kg ;D、E 和 F，节律性 AB1-007，分别是 3、6 和 10mg/kg ；G, MTD Taxol ；H, MTD AB1-007 柱条:均值土SE。a 与盐水 / 白蛋白载体对照明显不同(p〈0.05)。b与Cremophor EL载体对照明显不同(p〈0.05)。图5A示出了应用下列物质治疗的MDA-MB-231 ( ■)和PC3 ( □)异种移植物的肿瘤内微血管密度:A,盐水/白蛋白；B, Cremophor EL对照；C,节律性Taxol, 1.3mg/kg ;D、E和 F，节律性 AB1-007，分别是 3、6 和 10mg/kg ；G, MTD Taxol ；H, MTD AB1-007 柱条:均值土 SE。图5B和图5C示出了在携带MDA-MB-231 (图5B)和PC3 (图5C)肿瘤的SCID小鼠中，肿瘤内微血管密度和外周血中存活CEPs数目之间的关联性。图6示出了在皮下注射入Balb/cJ小鼠侧腹的基质栓(Matrigel plug)中，应用于节律性或MTD方案中的AB1-007或Taxol对碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)-诱导的血管
发生的影响。处理-A,盐水/白蛋白；B, Cremophor EL对照；C,节律性Taxoll.3mg/kg ; D、E 和 F，节律性 AB1-007，分别是 3、6 和 10mg/kg ；G, MTD Taxol ；H, MTD AB1-007 不带有bFGF(-bEGF)的植入的基质(Matrigel)作为阴性对照。柱条，均值土SE。图7A和图7B示出了 nab-雷帕霉素与Abraxane 联合对血管平滑肌细胞的细胞毒性活性。细胞毒性通过用乙啡啶同型二聚体-1染色而测定(图7A)或通过用钙黄氯素染色而测定(图7B)。图8示出了在HT29人结肠癌异种移植物模型中，nab-雷帕霉素与Abraxane 联合的细胞毒性活性。图9示出了在H358人肺癌异种移植物中，nab_17_AAG与Abraxane 联合的细胞毒性活性。发明详述本发明提供了联合治疗方法，包括第一治疗与第二治疗联合，第一治疗包括给予含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，第二治疗如放疗、手术、给予至少一种其它化疗剂或它们的组合。本发明也提供了节律性治疗方法。本发明涉及这样的发现Abraxane 由于其优越的抗肿瘤活性和降低的毒性和副作用，能够与其它治疗药和/或治疗形式联合施用，并且也能够在节律性化疗中应用。由于含有药物/载体蛋白纳米颗粒的组合物(如Abraxane )的安全性显著改善，我们认为，应用这种纳米颗粒组合物(如Abraxane )的联合化疗比应用其它药物的联合化疗更加有效。另外，纳米颗粒组合物(如Abraxane )与放射的联合应用也被认为比其它药物与放射的联合更加有效。因此，当纳米颗粒组合物(特别是紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物，如Abraxane )与其它化疗药联合使用时，或者与其它治疗形式联合使用时，应该非常有效并且克服手术、放疗和化疗在治疗增殖性疾病(如癌症)中的缺陷。本发明在一个实施方式中，是第一治疗和第二治疗联合用于治疗增殖性疾病如癌症，第一治疗包括紫杉烷如Abraxane ，第二治疗如另一化疗药或几种化疗药、放射或类似治疗。包括紫杉烷的第一治疗和第二治疗可以相继给予患有增殖性疾病的哺乳动物，或者可以同时给予，甚至在同一药物组合物中同时给予。进一步地，已发现,应用Abraxane 的节律性给药方案比相同药物组合物的传统MTD给药方案更加有效。已发现，Abraxane 的这种节律性给药方案比TavW的节律性给药更加有效。本文所述方法一般用于治疗疾病，特别是增殖性疾病。如本文所用，“治疗”是获得有益或所需临床结果的方法。对于本发明目的，有益或所需临床结果包括但不限于下列任一或多个:一种或多种症状的缓解、疾病程度减轻、疾病的稳定状态(即，不恶化)、预防或延迟疾病播散(例如,转移)、防止或延迟疾病发生或复发、延迟或减慢疾病进展、疾病状态改善、和好转(部分 或全部)。“治疗”也包括增殖性疾病的病理后果减轻。本发明方法考虑了这些治疗方面中的任一或多种。如本文所用，“增殖性疾病”被定义为肿瘤疾病(包括良性或恶性)和/或任何转移，不论肿瘤或转移位于何处，更具体地，被定义为选自下列一种或多种的肿瘤(在一些实施方式中，选自):乳腺癌、泌尿生殖系统癌症、肺癌、胃肠癌、表皮癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、结肠直肠癌、头颈癌。在本发明的更宽意义上，增殖性疾病可以进一步选自高增殖性疾病如增生、纤维化(特别是肺，但是也有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、牛皮癣、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如血管成形术后狭窄或再狭窄。在一些实施方式中，增殖性疾病是癌症。在一些实施方式中，增殖性疾病是非癌性疾病。在一些实施方式中，增殖性疾病是良性或恶性肿瘤。当上文和下文提及肿瘤、肿瘤病、癌或癌症时，也可选地或附加地暗示原发器官或组织和/或任何其它位置的转移，不论肿瘤和/或转移的部位在何处。本文所用术语“有效量”是指足以治疗特定障碍、症状或疾病，如改善、缓解、减轻和/或延迟其一种或多种症状的化合物或组合物的量。当提及癌症或其它不需要的细胞增殖时，有效量包括足以引起肿瘤皱缩和/或降低肿瘤生长速度(如抑制肿瘤生长)或防止或延迟其它不需要的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟疾病发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以防止或延迟发生和/或再发的量。有效量可以在一次或多次给药中施用。在癌症的情况下，有效量的药物或组合物可以:(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii) 一定程度地抑制、延迟、减缓，并优选地终止癌细胞向外周器官浸润；(iv)抑制(即，一定程度减缓，优选地终止)肿瘤转移；(V)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤发生和/或再发；和/或(vii) —定程度减轻与癌症有关的症状的一种或多种。在一些实施方式中，提供了治疗原发性肿瘤的方法。在一些实施方式中，提供了治疗转移癌的方法(即，从原发肿瘤转移的癌症)。在一些实施方式中，提供了治疗晚期癌症的方法。在一些实施方式中，提供了治疗乳腺癌(可以是HER2阳性或HER2阴性)的方法，包括，例如，晚期乳腺癌，IV期乳腺癌，局部晚期乳腺癌和转移乳腺癌。在一些实施方式中，提供了治疗肺癌的方法，包括，例如，非小细胞肺癌(NSCLC，如晚期NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC，如晚期SCLC)和肺中的恶性晚期实体肿瘤。在一些实施方式中，提供了治疗卵巢癌、头颈癌、胃恶性肿瘤、黑色素瘤(包括转移性黑色素瘤)、结肠直肠癌、胰腺癌和实体瘤(如晚期实体瘤)中的任何一种的方法。在一些实施方式中，提供了减少细胞增殖和/或细胞迁移的方法。在一些实施方式中，提供了治疗下列任意疾病的方法:再狭窄、狭窄、纤维化、血管生成、牛皮癣、动脉粥样硬化和平滑肌细胞增殖。本发明也提供了延迟本文所述的任何增殖性疾病进展的方法。术语“个体”是哺乳 动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长动物。在一些实施方式中，个体是人。个体(如人)可以患有晚期疾病或程度较低的疾病，如低肿瘤负荷。在一些实施方式中，个体处于增殖性疾病(如癌症)的早期。在一些实施方式中，个体处于增殖性疾病的晚期(如晚期癌症)。在一些实施方式中，个体是HER2阳性。在一些实施方式中，个体是HER2阴性。本方法可以在辅助情况下实施。“辅助情况(辅助治疗，辅助调整，adjuvantsetting) ”是指个体具有增殖性疾病、特别是癌症病史的临床情况，并且一般(但不是必需)对治疗起反应，所述治疗包括但不限于手术(如手术切除)、放疗和化疗。然而，由于增殖性疾病(如癌症)的病史，这些个体被认为处于发生疾病的风险中。“辅助情况”中的治疗或给药是指后来的治疗方式。危险程度(即，当辅助情况下的个体被认为是“高风险”或“低风险”)取决于几个因素，最通常为首次治疗时的疾病程度。本文提供的方法也可以在新辅助情况(neoadjuvant setting)下实施，即，本方法可以在初步/最后治疗(primary/definitive therapy)之前实施。在一些实施方式中，个体之前已被治疗。在一些实施方式中，个体之前未曾被治疗。在一些实施方式中，治疗是一线治疗(first line therapy)。应该理解，本文所述的本发明的方面和实施方式包括“由各方面和实施方式构成(consisting) ”和/或“基本上由各方面和实施方式构成(consisting essentially of)”。应用化疗剂的联合治疗本发明提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒jPb)有效量的至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇、多烯紫杉醇和ortataxel中的任何一种或多种(在一些实施方式中，基本上由其组成)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括Abraxane 。在一些实施方式中，化疗剂是抗代谢剂(包含核苷类似物)、基于钼的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓扑异构酶抑制剂中的任何种(在一些实施方式中，选自这些药物)。在一些实施方式中，所述方法包括给予个体:a)有效量的组合物,所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒；和b)有效量的至少一种其它化疗药。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白与紫杉醇的重量比为约18:1或更低，如约9:1或更低。在一些实施方式中，紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，并且紫杉醇/白蛋白组合物基本上不含(如不含)表面活性剂(如Cremophor)。在一些实施方式中，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒的平均直径不大于约200nm,并且紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是Abraxane 。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括给予个体a)有效量的Abraxane ，和b)有效量的至少一种其它化疗剂。与Abraxane 相继或共同给予或同时给予的优选的药物组合是，与单独的单一组分相比时，表现出增强的抗增殖活性的组合，特别是引起增殖性组织消退和/或增殖性疾病治愈的组
八
口 ο本文所述的化疗剂可以是药剂本身，其药学上可接受的盐和其药学上可接受的酯，以及立体异构体、对映体、外消旋混合物和类似物。可以给予所述的化疗剂(一种或多种)以及含有所述药剂(一种或多种)的药学组合物，其中所述药学组合物包括药学上可接受的载体赋形剂或类似物。化疗剂可以存在于纳米颗粒组合物中。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒jPb)有效量的组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，所述方法包括给予个体a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane );和b)有效量的组合物，所述组合物包括含有至少一种其它化疗剂和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，化疗剂是下列任何物质(在一些实施方式中，选自):硫代秋水仙碱或其衍生物(如二聚体硫代秋水仙碱，包括，例如，nab-5404、nab-5800和nab_5801)，雷帕霉素或其衍生物，和格尔德霉素或其衍生物(如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG))。 在一些实施方式中，化疗剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，化疗剂是17-AAG。本文提供了被考虑的化疗剂的示范性和非限制性列表。合时的化疗剂包括例如，长春花碱，破坏微管形成的药剂(如秋水仙碱和其衍生物)，抗血管生成药，治疗性抗体，EGFR靶向剂，酪氨酸激酶靶向剂(如酪氨酸激酶抑制剂)，过渡金属复合物，蛋白酶体抑制齐U，抗代谢剂(如核苷类似物)，烷化剂，基于钼的药剂，蒽环类抗生素，拓扑异构酶抑制剂，大环内酯类，治疗性抗体，视黄醛(如全反式维甲酸或其衍生物)；格尔德霉素或其衍生物(如17-AAG)，和本领域公知的其它标准化疗剂。在一些实施方式中，化疗剂是下列任何物质(在一些实施方式中，选自):阿霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、duanorubicin,阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、氨甲蝶呤、米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺钼、依托泊甙、干扰素、喜树碱及其衍生物、苯芥胆固醇、紫杉烷及其衍生物(例如，紫杉醇及其衍生物，泰索帝及其衍生物和类似物)、topetecan、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、哌泊舒凡、nab-5404、nab-5800> nab-5801、依立替康、HKP>Ortataxel、吉西他滨、Herceptin 、长春瑞宾、Doxil .、卡培他滨(。3口6(3；^313；[116)、Alimta , Avasthi 、Velcade 、Tarceva 、Neulasta 、Lapatinib、索拉非尼(Sorafeni)其衍生物，本领域已知的化疗剂和类似物。在一些实施方式中，化疗剂是组合物，所述组合物包括含有硫代秋水仙碱衍生物和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中,化疗剂是抗肿瘤药,包括但不限于卡钼、Navelbine (长春瑞宾)、蒽环类抗生素(Doxi〗,、lapatinib (GW57016)、HerceptiE ,吉西他滨(Gemzar )、卡培他滨(Xeloda+ )、Alimta 、顺钼、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺、Avastin 、Velcade
坐寸O在一些实施方式中，化疗剂是参与肿瘤生长的其它因子的拮抗剂，所述因子如EGFR、ErbB2 (也称为Herb)、ErbB3、ErbB4或TNF。有时，也给予个体一种或多种细胞因子可以是有益的。在一些实施方式中，治疗药是生长抑制剂。生长抑制剂的合适剂量是目前应用的量，并且可以由于生长抑制剂和紫杉烷的联合作用(协同)而被减低。在一些实施方式中，化疗剂是除了抗VEGF抗体、HER2抗体、干扰素和HGF β拮抗剂之外的化疗剂。本文中针对化疗剂提及的内容适用于所述化疗剂或其衍生物，因此本发明考虑和包含任一这些实施方式(药剂；药剂或衍生物(一种或多种))。化疗剂或其它化学部分的“衍生物”或“类似物”包括但不限于，结构上与化疗剂或部分相似的化合物，或者在与化疗剂或部分相同的通用化学类别中的化合物。在一些实施方式中，化疗剂或部分的衍生物或类似物保持与化疗剂或部分相似的化学和/或物理性质(包含，例如，功能特性)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane );和幻有效量的酪氨酸激酶抑制剂。合适的酪氨酸激酶抑制剂包括，例如，伊马替尼(Gleevec )、吉非替尼(Iressa )、Tarceva,Sutetil (苹果酸舒尼替尼)和拉帕替尼。在一些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂是拉帕替尼。在一些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂是Tarceva。Tarceva是小分子人表皮生长因子I型/表皮生长因子受体(HER1/EGFR)抑制剂，其在III期临床试验中表明，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)个体的存活增加。在一些实施方式中，所述方法用于治疗乳腺癌，包括治疗转移性乳腺癌和在新辅助情况下治疗乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于治疗晚期实体瘤。在一些实施方式中，提供了抑制哺乳动物中表达EGFR的肿瘤增殖的方法，该方法包括给予感染这种肿瘤的哺乳动物Abraxane 和吉非替尼，其中吉非替尼通过脉冲剂量(pulse-dosing)给予。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和《有效量的抗代谢剂(如核苷类似物，包括，例如，嘌呤类似物和嘧啶类似物)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane );和b)有效量的抗代谢剂。“抗代谢剂(antimetabolic agent) ”是在结构上与代谢物类似，但是不能以有益方式被机体应用的药剂。许多抗代谢剂干扰核酸、RNA和DNA的产生。例如，抗代谢剂可以是核苷类似物，其包括但不限于阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨(Xeloda )、阿糖胞苷、cladribine、阿糖胞 卩密唳(cytosine arabinoside) (ara_C, cytosar)、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶(如5-氟尿嘧啶)、UFT、羟基脲、吉西他滨、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、硫鸟嘌呤(如6-硫鸟嘌呤)。其它抗代谢剂包括，例如，L-天冬酰胺酶(Elspa)、氮烯咪胺(decarbazine) (DTIC)、2-脱氧-D-葡萄糖和丙卡巴肼(甲基苄肼)。在一些实施方式中，核苷类似物是下列任何物质(在一些实施方式中，选自):吉西他滨、氟尿嘧啶和卡培他滨。在一些实施方式中，所述方法用于治疗转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于转移性乳腺癌的一线治疗。在一些实施方式中，方法用于治疗新辅助情况下的乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于治疗NSCLC、转移性结肠直肠癌、胰腺癌或晚期实体瘤中的任何疾病。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的烷化剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane );和b)有效量的烷化剂。合适的烷化剂包括但不限于环磷酰胺(Cytoxan)、双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BCNU)、噻替哌、白消安、烷基硫胺类、ethylene imines、氮芥类似物、雌莫司汀磷酸钠、异环磷酰胺、亚硝基脲、洛莫司汀和链佐星。在一些实施方式中，烷化剂是环磷酰胺。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前给予环磷酰胺。在一些实施方式中，所述方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，所述方法用于治疗辅助或新辅助情况下的乳腺癌。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的基于钼的药剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，该方法包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane );和《有效量的基于钼的药剂。合适的基于钼的药剂包括但不限于卡钼、顺钼和奥沙利钼。在一些实施方式中，基于钼的药剂是卡钼。在一些实施方式中，本方法用于治疗:乳腺癌(HER2阳性或HER2阴性，包括转移乳腺癌和晚期乳腺癌)；肺癌(包括晚期NSCLC，一线NSCLC`，SCLC和肺中的晚期恶性实体瘤)；卵巢癌；头颈癌；和黑色素瘤(包括转移性黑色素瘤)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蒽环类抗生素。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )和载体蛋白(诸如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蒽环类抗生素。合适的蒽环类抗生素包括但不限于Doxil 、放线菌素、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin (daunomycin))、阿霉素(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、valrubicin。在一些实施方式中，蒽环类抗生素是下列任何一种或多种(在一些实施方式中，选自下列):Doxil 、表阿霉素和阿霉素。在一些实施方式中，本方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，本方法用于治疗辅助或新辅助情况下的乳腺癌。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的长春花碱。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )的纳米颗粒和载体蛋白(诸如白蛋白)；和幻有效量的长春花碱。合适
的长春花碱包括，例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾(NavdWne8)和VP-16。在一些实施方式中，长春花碱是长春瑞宾(Navelbinee)lj在一些实施方式中，本方法用于治疗IV期乳腺癌和肺癌。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的大环内酯。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )和载体蛋白(诸如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的大环内酯。合适的大环内酯包括，例如，雷帕霉素、卡波霉素和红霉素。在一些实施方式中，大环内酯是雷帕霉素或其衍生物。在一些实施方式中，本方法用于治疗实体瘤。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )和载体蛋白(诸如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，化疗剂是拓扑异构酶抑制剂，包括，例如，拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂。示范性拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱，如依立替康和托泊替康。示范性的拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于安吖啶、依托泊甙、依托泊甙磷酸酯和替尼泊甙。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗血管生成剂。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )和载体蛋白(诸如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗血管生成齐U。在一些实施方式中，本方法用于治疗转移性乳腺癌，辅助情况或新辅助情况下的乳腺癌、肺癌(如一线晚期NSCLC和NSCLC)、卵巢癌和黑色素瘤(包括转移性黑色素瘤)。 许多抗血管生成剂已被鉴定并且是本领域已知的，包括Carmeliet andJain(2000)列举的那些。抗血管生成剂可以是天然发生的或非天然发生的。在一些实施方式中，化疗剂是合成的抗血管生成肽。例如，以前曾经报道，小的合成促凋亡肽的抗血管生成活性包括两个功能域，一个靶向于肿瘤微血管上的CD13受体(氨基肽酶N)，另一个内化后破坏线粒体膜。Nat.Med.1999，5(9): 1032-8。发现第二代二聚体肽CNGRC-GG-d (KLAKLAK) 2，称为 HKP (Hunter Killer P印tide)，具有改进的抗肿瘤活性。因此，在一些实施方式中，抗血管生成肽是HKP。在一些实施方式中，抗血管生成剂不同于抗-VEGF 抗体(如 Avastin )。在一些实施方式中，本发明提供 了治疗个体的增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蛋白酶体抑制剂,如bortezomib (Velcade)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的蛋白酶体抑制剂如bortezomib (Velcade)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的治疗性抗体。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白(如Abraxane )以及载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；和幻有效量的治疗性抗体。合适的治疗性抗体包括但不限于抗-VEGF抗体(如Avastiu (贝伐单抗))、抗-HER2抗体(如Herceptin (曲妥珠单抗))、Erbitux (cetuximab) >Campath (阿仑单抗)、Myelotarg (吉妥单抗)、Zevalin(ibritumomab tiuextan、Rituxan (利妥昔单抗)和 Bexxar (托西莫单抗)。在一些实施方式中，化疗剂是「rbteii) (cetuximab)。在一些实施方式中，化疗剂是针对VEGF或HER2的抗体之外的治疗性抗体。在一些实施方式中，本方法用于治疗HER2阳性乳腺癌，包括治疗晚期乳腺癌，治疗转移癌，治疗辅助情况下的乳腺癌，和治疗新辅助情况下的癌症。在一些实施方式中，本方法用于治疗下列任何疾病:转移性乳腺癌、辅助情况下的乳腺癌和新辅助情况下的乳腺癌、肺癌(如一线晚期NSCLC和NSCLC)、卵巢癌、头颈癌、和黑色素瘤(包括转移性黑色素瘤)。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体HER2阳性转移性乳腺癌的方法，包括每周给予个体125mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如Abraxanerif)，持续3周，第4周停药，同时给予Hercepti丨I'在一些实施方式中，在纳米颗粒组合物中，除了紫杉烷，还给予两种或更多种化疗齐U。这些两种或更多种化疗剂可以(但不必需)属于不同类型的化疗剂。本文提供了这些组合的例子。其它组合也被考虑。在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物 ，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒；b)有效量的抗代谢物(如核苷类似物，例如，吉西他滨)；和c)蒽环类抗生素(如表阿霉素)。在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:
a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane ) ；b)有效量的抗代谢物(如核苷类似物，例如，吉西他滨)；c)有效量的蒽环类抗生素(如表阿霉素)。在一些实施方式中，本方法用于治疗新辅助情况下的乳腺癌。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体局部晚期/炎性癌症的方法，包括给予个体220mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如Abraxane ),每2周给予；2000mg/m2吉西他滨,每2周给予；和50mg/m2表阿霉素，每2周给予。在一些实施方式中，提供了治疗辅助情况下个体的乳腺癌的方法，包括给予个体175mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如Abraxane ),每2周给予，2000mg/m2吉西他滨,每2周给予,和50mg/m2表阿霉素,每2周给予。在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的基于钼的药剂(如卡钼)，和c)治疗性抗体(如抗-HER2抗体(如Herceptin .)和抗-VEGF抗体(如Avasdn ))。在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane ) ；b)有效量的基于钼的药剂(如卡钼)，和c)治疗性抗体(如抗-HER2抗体(如Herceptin )和抗-VEGF抗体(如Avastin ))。在一些实施方式中，本方
法用于治疗下列任何疾病:晚期乳腺癌，转移性乳腺癌，辅助情况下的乳腺癌，和肺癌(包括NSCLC和晚期NSCLC)。在一些实施方式中，提供了治疗个体转移癌的方法，包括给予个体75mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如Abraxane )和卡钼，AUC=2,其中每周给药，给予3周，第4周不给药。在一些实施方式中，本方法还包括每周给予约2-4mg/kg的
Herceptione0
在一些实施方式中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的基于钼的药剂(如卡钼)，和c)长春花碱(如Mavdbine )。在一些实施方式
中，提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane ) ；b)有效量的基于钼的药剂
(如卡钼)，和c)长春花碱(如Naveibtaee )。在一些实施方式中，本方法用于治疗肺癌。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒山)有效量的烷化剂(如环磷酰胺)和c)蒽环类抗生素(如阿霉素)。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体增殖性疾病(如癌症)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒；b)有效量的烷化剂(如环磷酰胺)和c)蒽环类抗生素(如阿霉素)。在一些实施方式中，本方法用于治疗早期乳腺癌。在一些实施方式中，本方法用于治疗辅助情况下或新辅助情况下的乳腺癌。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体早期乳腺癌的方法，包括给予260mg/m2紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物(如Abraxane ), 60mg/m2阿霉素和600mg/m2环磷酰胺，其中每2周给药I次。其它实施方式在表I中提供。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体晚期乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )，b)有效量的卡钼。在一些实施方式中，本方法还包括，给予个体有效量的Herceptin 。在一些实施方式中，提供了治疗个体转移性乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane )，b)有效量的吉西他滨。在一些实施方式中，提供了治疗个体的晚期非小细胞肺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如Abraxane ), b)有效量的卡钼。在一些实施方式中，提供了组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒和至少一种其它化疗剂。本文所述组合物可以包括有效量的紫杉烷和化疗剂，用于治疗增殖性疾病(如癌症)。在一些实施方式中，化疗剂和紫杉烷以预定比例在组合物中存在，所述预定比例诸如本文所述的重量比。在一些实施方式中，本发明提供了由有效量的组合物和有效量的至少一种其它化疗剂组成的协同组合物(synergistic composition),所述有效量的组合物包括含有紫杉烧(如紫杉醇、多烯紫杉醇或ortataxel)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗增殖性疾病(如癌症)的药物组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒，其中所述应用包括同时和/或相继给予至少一种其它化疗剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗增殖性疾病(如癌症)的药物组合物，所述组合物包括化疗剂，其中所述应用包括同时和/或相继给予组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白(如白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本发明提供了含紫杉烷的纳米颗粒组合物和含有一种其它化疗剂的组合物，用于同时和/或相继应用 以治疗增殖性疾病(如癌症)。给药方式包括含有紫杉烷的纳米颗粒的组合物(也称为“纳米颗粒组合物”)和化疗剂可以同时施用(即，同时给药)和/或相继施用(即，相继给药)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂(包括本文所述的具体化疗剂)被同时给予。如本文所用的术语“同时给药”，意味着在不多于约15分钟的时间间隔内给予纳米颗粒组合物和化疗剂，如不多于约10、5或I分钟中的任何时间间隔。当药物同时给药时，纳米颗粒中的药物和化疗剂可以包含在同一组合物中(例如，含有纳米颗粒和化疗剂的组合物)或在分开的组合物中(例如，纳米颗粒包含在一个组合物中，化疗剂包含在另一组合物中)。例如，紫杉烷和化疗剂可以存在于含有至少两种不同的纳米颗粒的单一组合物中，其中组合物中的一些纳米颗粒包括紫杉烷和载体蛋白，组合物中的一些其它纳米颗粒包括化疗剂和载体蛋白。本发明考虑和包括这样的组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒中仅含有紫杉烷。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的药物和化疗剂的同时给药，可以与补充剂量的紫杉烷和/或化疗剂联合。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂相继给予。本文所用的术语“相继给药”指以约15分钟以上的时间间隔给予纳米颗粒组合物中的药物和化疗剂,如约20、30、40、50、60或更长时间中的任何时间间隔以上。可以先给予纳米颗粒组合物或化疗剂。纳米颗粒组合物和化疗剂包含在分开的组合物中，它们可以包含在同一包装或不同包装中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给予是同时进行的，即，给予纳米颗粒组合物的时间和给予化疗剂的时间彼此重叠。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给予不是同时进行的。例如，在一些实施方式中，在给予化疗剂之前终止给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，在给予纳米颗粒组合物之前终止给予化疗剂。这两个非同时给药之间的时间间隔可以从大约2周至大约8周的范围内，诸如大约4周。根据给药医生的判断，可以随疗程调整含药物纳米颗粒组合物和化疗剂的给药频率。当分别给药时，可以以不同的给药频率或时间间隔给予含药物纳米颗粒组合物和化疗齐U。例如，可以每周给予含含药物纳米颗粒组合物，而化疗剂的给药频率可以更高或更低。在一些实施方式中，可以应用含药物纳米颗粒和/或化疗剂的持续释放制剂。实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。可以应用相同的给药途径或不同的给药途径给予纳米颗粒组合物和化疗剂。在一些实施方式中(对于同时给药和相继给药)，以预先确定的比例给予纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂。例如，在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是约I比I。在一些实施方式中，重量比可以是约0.0Ol至约I之间和约1000至约I之间，或约0.01至约I之间和约100至约I之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是约 100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1 和1:1中的任意重量比以下。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的重量比是约 1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1 中的任意重量比以上。也考虑其它比例。紫杉烷和/或化疗剂的所需剂量可以是(但不必需)低于单独给予每一药剂时通常需要的剂量。因此，在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中亚治疗量的药物和/或化疗剂被给予。“亚治疗量(低于治疗的量，Subtherapeutic amount) ”或“亚治疗水平(低于治疗的水平，subtherapeutic level) ”是指低于治疗量的量，即，所述量低于单独给予纳米颗粒组合物中的药物和/或化疗剂时通常应用的量。该剂量的降低可以通过在指定给药中给予的量来反映和/或在指定时间段给予的量来反映(降低的频率)。在一些实施方式中，给予足够的化疗剂，使得取得相同治疗程度所需的纳米颗粒组合物中的药物的正常剂量降低至少约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任何降低量。在一些实施方式中，给予纳米颗粒组合物中的足量药物，使得取得相同治疗程度所需的化疗剂的正常剂量降低至少约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任何降低量。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂的剂量与单独给药时相应的正常剂量相比都降低。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的紫杉烷和化疗剂均以亚治疗水平，即降低的水平被给予。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或化疗剂的剂量实质上低于确立的最大毒性剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或化疗剂的剂量低于MTD 的约 50%、40%、30%、20% 或 10%。可以应用本 文所述的给药方案(administration configuration)的组合。可以单独进行本文所述的联合治疗方法，或者与另一治疗如手术、放射、化疗、免疫治疗、基因治疗和类似治疗联合进行。此外，具有较大的发生增殖性疾病的风险的人可以接受治疗，以抑制或和/或延迟疾病发展。如本领域普通技术人员所知，化疗剂的合适剂量将是已经在临床治疗中应用的近似剂量，其中化疗剂被单独给药或与其它化疗剂联合给药。根据被治疗的疾病，可能发生剂量变化。如上所述，在一些实施方式中，可以以降低水平给予化疗剂。本文所述的纳米颗粒组合物可以通过多种途径给予个体(如人)，如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、经口、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，可以通过吸入给予纳米颗粒组合物，以便治疗呼吸道疾病。可以用该组合物治疗呼吸疾病如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌和类似疾病。在一些实施方式中，静脉内给予纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，经口给予纳米颗粒组合物。给予纳米颗粒组合物的给药频率取决于联合治疗的性质和正被治疗的特定疾病。一个示范性给药频率包括但不限于，每周不间断地给予；每周给予，在4周中给予3周(给予三周停一周)；每三周一次给予；每两周一次给予；每周给药，在3周中给予2周。也参见表
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纳米颗粒组合物中的紫杉烷的剂量将随着联合治疗的性质和被治疗的特定疾病而变化。剂量应该足以实现所需的反应，如对特定疾病的治疗或预防反应。纳米颗粒组合物中的紫杉烷(在一些实施方式中是紫杉醇)的示范性剂量包括但不限于，约50mg/m2、60mg/m2、7 5mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、IOOmg/m2、120mg/m2、160mg/m2、17 5mg/m2、200mg/m2、21Omg/m2、220mg/m2>260mg/m2和300mg/m2中的任意剂量。例如，纳米颗粒组合物中的紫杉醇的剂量范围可以是，以三周给药方案给予时为100-400mg/m2，或以每周一次给药方案给予时为50-250mg/m2。也参见表1。给予纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物,例如Abraxane )的一个示范性给药方案包括但不限于，100mg/m2，每周给予，无间隔；75mg/m2每周给予，在4周中给予3周；100mg/m2，每周给予，在4周中给予3周；125mg/m2，每周给予，在4周中给予3周；125mg/m2,每周给予,在3周中给予2周；130mg/m2,每周给予,无间隔；175mg/m2,每两周一次；260mg/m2,每两周一次；260mg/m2,每三周一次；180-300mg/m2,每三周一次；60_175mg/m2，每周给予，无间隔。此外，可以按照本文所述的节律性给药方案给予紫杉烷(单独或联合治疗)。纳米颗粒组合物(如紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物,例如，Abraxane )和其它药剂的联合治疗的示范性给药方案包括但不限于，125mg/m2，每周给予，在3周中给予2周，加825mg/m2 Xdoda+*，每日给予；260mg/m2,每两周一次,加60mg/m阿霉素和600mg/m环磷酰胺，每两周一次；220-340mg/m2,每三周一次,加卡钼，AUC=6,每三周一次；100-150mg/m2,每周给予，加卡钼，AUC=6,每三周一次；175mg/m2,每两周一次,加2000mg/m2吉西他滨和50mg/m2表阿霉素,每两周一次；和75mg/m2,每周给予,在4周中给予3周,加卡钼,AUC=2,每周给予，在4周中给予3周。在一些实施方式中，根据表I中描述的任何给药方案，给予紫杉烷纳米颗粒组合物和化疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体乳腺癌的方法，包括:给予个体a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第I至35行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第I至35行所表示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体转移性乳腺癌的方法，该方法包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第2、4-8和10-15行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第2、4-8和10-15行所表示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体晚期乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第I和16行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第I和16行所表不的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体IV期乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第3行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第3行所表明的给药方案。
在一些实施方式中，提供了治疗个体在辅助情况下的乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和
b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第18至24行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第18至24行所表示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体在新辅助情况下的乳腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第25至35行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第25至35行所表示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体肺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第36至48行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I 中第36至48行所表示的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体NSCLC (包括晚期NSCLC和一线NSCLC)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第36-40和42-43行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第36-40和42-43行所示出的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体的肺脏晚期恶性实体瘤的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第41行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第41行所表明的给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体SCLC的方法,包括给予个体:a)有效量的组合物,所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第48行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第48行所表明的给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体卵巢癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第49-52行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第49-52行所示出的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体头颈癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第53-55行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第53-55行所示出的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体实体瘤(包括晚期实体瘤)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂,如表I中第56-59行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第56-59行所示出的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体黑色素瘤(包括转移性黑色素瘤)的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第60-63行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第60-63行所示出的任何给药方案。在一些实施方式中，提供了治疗个体转移性结肠直肠癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第64行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第64行所表明的给药方案。
在一些实施方式中，提供了治疗个体胰腺癌的方法，包括给予个体:a)有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷(如紫杉醇)和白蛋白的纳米颗粒，和b)有效量的至少一种其它化疗剂，如表I中第65-66行所提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和化疗剂的给药可以是如表I中第65-66行所示出的任何给药方案。表I
权利要求
1.有效量的组合物在制备用于与有效量的基于钼的药剂组合治疗个体中的癌症的药物中的用途，其中所述组合物包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒。
2.权利要求1的用途，其中所述癌症是肺癌。
3.权利要求2的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(“NSCLC”)。
4.权利要求3的用途，其中所述NSCLC是晚期的。
5.权利要求1的用途，其中所述治疗是用于晚期NSCLC的一线治疗。
6.权利要求1的用途，其中所述治疗进一步包括以下治疗:放射治疗、手术、或其组合。
7.权利要求1的用途，其中所述癌症对紫杉醇或多烯紫杉醇的治疗具有抗性。
8.权利要求1的用途，其中所述基于钼的药剂是卡钼。
9.权利要求1的用途，其中所述基于钼的药剂是顺钼。
10.权利要求1的用途，其中所述基于钼的药剂的形式为包括含有所述基于钼的药剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
11.权利要求1的用途，其中包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的所述组合物和所述基于钼的药剂被同时给予所述个体。
12.权利要求1的用途，其中包括含有载体蛋白的紫杉烷纳米颗粒的所述组合物和所述基于钼的药剂相继给予所述个体。
13.权利要求1的用途，其中包括含有载体蛋白的紫杉烷纳米颗粒的所述组合物被静脉内给予所述个体。
14.权利要求1的用途，其中所述基于钼的药剂剂被静脉内给予所述个体。
15.权利要求1-14任一项所述的用途，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
16.权利要求1-14任一项所述的用途，其中所述载体蛋白是白蛋白。
17.权利要求16的用途，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
18.权利要求1-14任一项所述的用途，其中所述纳米颗粒包含包被有所述载体蛋白的紫杉烧。
19.权利要求1-14任一项所述的用途，其中包含紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
20.权利要求1-14任一项所述的用途，其中包含紫杉烷和载体蛋白的所述纳米颗粒是可无菌过滤的。
21.权利要求16的用途，其中所述纳米颗粒组合物中的所述白蛋白和所述紫杉烷的重量比为约1:1至约18:1。
22.权利要求21的用途，其中所述纳米颗粒组合物中的所述白蛋白和所述紫杉烷的重量比为约1:1至约9:1。
23.权利要求1-14任一项的用途，其中所述个体是人。
24.组合物，包括:a)含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒；和b)基于钼的药剂。
25.试剂盒，包括:a)含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，b)基于钼的药剂。
26.试剂盒，包括:a)组合物，其包括含有紫杉烷和载体蛋白的纳米颗粒，和b)用于与基于钼的药剂组合给予所述纳米颗粒以治疗个体中的癌症的说明书。
27.权利要求26的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括基于钼的药剂。
28.权利要求25、26或27任一项的试剂盒，其中所述基于钼的药剂是卡钼。
29.权利要求28的试剂盒，其中所述癌症是肺癌。
30.权利要求25、26或27任一项的 试剂盒，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
全文摘要
本发明提供了治疗增殖性疾病(如癌症)的联合治疗方法，包括第一治疗和第二治疗，所述第一治疗包括给予个体纳米颗粒组合物中的有效量的紫杉烷，所述第二治疗可以包括，例如，放射、手术、给予化疗剂或它们的组合。也提供了根据节律性(metronomic)给药方案，给予个体纳米颗粒组合物中的药物紫杉烷的方法。
文档编号A61K31/282GK103169729SQ201310075778
公开日2013年6月26日 申请日期2006年2月21日 优先权日2005年2月18日
发明者N·P·德塞, P·颂雄 申请人:阿布拉科斯生物科学有限公司