专利名称：一种骨化三醇软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松症的骨化三醇软胶囊及其制备方法。
背景技术：
骨化三醇(Calcitriol)，其他名称:1 α，25- 二羟基维生素D3, 1α，25_DihydroxyvitaminD3,1丐三醇。是由瑞士 Roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为X880091。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。熔点为111_115°C。本品是维生素D3的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在Ia羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程:口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂及注射剂。骨化三醇作为一种特殊品种，因对光和空气敏感，长时间存放稳定性较差，因此急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。`
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、价格低廉的骨化三醇软胶囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的顺从性。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的骨化三醇软胶囊及其制备方法，包括软质囊材(囊皮)和内容物(药液)，软质囊材包括明胶:甘油:水，重量比为10:3.5:9，内容物为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000 软质囊材与内容物的重量比例为5:4。其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼；
所述的助乳化剂为如下一种或两种以上的组合:乙二醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；优选地，所述的助乳化剂为异丙醇；所述的油相为脂肪酸酯；所述的脂肪酸酯优选为蓖麻油、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油、椰子油，优选地，所述的油相为椰子油；
所述的乳化剂多为亲水亲油平衡值较高的非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯(LE12)、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor_EL60)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL-80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor_RH40)。优选地,所述的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。本发明提供的软胶囊的制备工艺如下:
1、囊材制备:按明胶、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化胶罐内，水浴加热80-95 V使溶解，搅拌均匀，抽真空脱尽气泡，制成胶液，50-60°C保温，待用；
2、内容物药液的制备:按配方量取骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，混匀，加热到40-50°C，加热时间为30-40分钟，经加热搅拌，抽真空脱尽气泡，至形成均一澄明的内容物药液；
3、软胶囊压制:将囊内容物放入储液槽中，使用自动旋转轧囊机，用旋转模压法制备软胶囊，然后进行洗丸、干燥、包装即得固化三醇软胶囊；洗丸、干燥:压制成的软胶囊置冷风中定型(20-22°C，湿度25-40%);定型后经洗丸(温度20_25°C，湿度25-40% )，置干燥间(温度35_40°C，湿度25_40% )干燥。本胶囊骨化三醇的含量为:0.25 μ g/粒，0.5 μ g/粒及1.0 μ g/粒。一、软质囊材配方的筛选
由于明胶、甘油配比难以掌握，甘油的量太多，囊皮较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊皮较硬、脆，影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。申请人通过实验对甘油、明胶及水的配比进行详细的试验研究，最后获得了一个较好的配比。把明胶、甘油、水按一定的比例置水浴化胶罐中，85°C -90°C水浴加热溶解，搅拌2h，抽真空脱气后，50-60°C保温静置过夜，第二天，压制胶丸，干燥，留样考察三个月，考察软胶囊外观和物理性能，结果见表1:表I软质囊材的选择
权利要求
1.一种骨化三醇软胶囊，其特征在于包括软质囊材(囊皮)和内容物(药液)，软质囊材包括明胶:甘油:水，重量比为10:3.5:9，内容物为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000,软质囊材与内容物的重量比例为5:4。
2.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼。
3.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的助乳化剂为如下一种或两种以上的组合:乙二醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；优选地，所述的助乳化剂为异丙醇。
4.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的油相选自蓖麻油、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油、椰子油，优选地，所述的油相为椰子油。
5.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的乳化剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯(LE12)、聚氧乙烯(20)、山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor_EL60)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremoph or-EL-80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40);优选地,所述的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。
6.权利要求1所述的软胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a.囊材制备:按明胶、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化胶罐内，水浴加热80-95°C使溶解，搅拌均匀，抽真空脱尽气泡，制成胶液，50-60°C保温，待用； b.内容物药液的制备:按配方量取骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，混匀，加热到40-50°C，加热时间为30-40分钟，经加热搅拌，抽真空脱尽气泡，至形成均一澄明的内容物药液； c.软胶囊压制:将囊内容物放入储液槽中，使用自动旋转轧囊机，用旋转模压法制备软胶囊，然后进行洗丸、干燥、包装即得骨化三醇软胶囊；洗丸、干燥:压制成的软胶囊置冷风中定型(20-22°C，湿度25-40%);定型后经洗丸(温度20_25°C，湿度25-40% )，置干燥间(温度35-40°C，湿度25-40% )干燥，即得。
全文摘要
本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、价格低廉的骨化三醇软胶囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的顺从性。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的骨化三醇软胶囊及其制备方法，包括软质囊材和内容物药液，软质囊材包括明胶甘油水，重量比为10:3.5:9，内容物药液为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000。软质囊材与内容物药液的重量比例为5:4。
文档编号A61K47/42GK103202821SQ20131012052
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月9日 优先权日2013年4月9日
发明者王明刚, 任莉, 翟翠云, 孙桂玉, 刘晓霞 申请人:青岛正大海尔制药有限公司