专利名称：一种持久霉素预混剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种持久霉素预混剂的制备方法，具体涉及一种利用持久霉素发酵液制备持久霉素预混剂颗粒剂的新工艺方法，属于生物制药工程领域。
背景技术：
持久霉素(Enramycin)—种多肽类抗生素，又名恩霉素、安来霉素、恩拉霉素，是白色或微黄色粉末，分子量约为2500，融点为225 240°C，持久霉素易溶于稀盐酸、二甲基甲酰胺，可溶于甲醇、含水乙醇，难溶于丙酮，不溶于醋酸、苯、氯仿。持久霉素是一个巨大内酯环，由十二种氨基酸的十七个单体组成，脂肪酸侧链通过酰胺键与内酯环相连。持久霉素分为持久霉素A(Cltl7H138C12N26O31)和持久霉素B(Cltl8H14tlC12N26O31)，两者的差异在于末端脂肪酸种类不同。20世纪60年代由日本武田药品工业株式会社，从土壤里分离获得了持久霉素产生菌放线菌。1974年持久霉素在日本成为为抗生素饲料添加剂。目前持久霉素的国内市场基本被美国的先灵葆雅公司所占领，开发具有自主知识产权的持久霉素预混剂产品意义重大。目前该产品的生产工艺主要有两种:一是将持久霉素发酵液经过溶剂的粗提和过大孔树脂进行精制，得到持久霉素纯品，再加入辅料后制得持久霉素预混剂，该方法具有使用大量有机溶媒和酸碱溶剂，成本较高，环境污染大等问题；二是将持久霉素发酵液用板框过滤，进行喷雾干燥，再加入载体，制得持久霉素预混剂粉剂，该方法操作中含有大量水分，干燥时产生大量能耗，且其制得的粉剂具有不利于存放和运输等缺点。
发明内容
本发明的目的是为了该进现有技术的不足而提供一种持久霉素预混剂的制备方法，制得具有市场竞争力的持久霉素预混剂产品。本发明的技术方·案为:一种持久霉素预混剂的制备方法，其具体步骤如下:(I)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在50 60°C，用碱液调节pH值为7 8，用助滤剂过板框进行压滤，得到持久霉素菌体滤饼；(2)将步骤(I)中得到的滤饼进行闪蒸干燥后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测
定持久霉素含量；(3)取步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉与载体混合得到混合物，其中持久霉素菌体粉占混合物质量的20 50%，载体占混合物质量的50 80% ;再向混合物中加水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂；(4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂经流化床干燥后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的持久霉素预混剂颗粒剂。优选步骤(I)中所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，碱液的质量浓度为40% 50% ;板框的滤布型号为120 — 7或120 - 8 ;助滤剂为珍珠岩、硅藻土或轻质碳酸钙中的一种，加入助滤剂的重量与发酵液体积的比为2 10g/mL。
优选步骤(2)中闪蒸干燥条件为控制进风温度为180 185°C，出风温度为60 70°C，物料温度为80 90°C，干燥时间为15 45分钟；所述持久霉素菌体粉中的持久霉素质量含量为16% 40%。优选步骤(3)中所述的载体为组分A、组分B和组分C组成，其中组分A为十二烷基苯磺酸钠或水玻璃中的一种，组分B为沸石粉或重质碳酸钙中的一种，组分C为稻壳粉或玉米粉中的一种；组分A的占混合物质量的15 25%，组分B的占混合物质量的24 38%，组分C的占混合物质量的11 17% ;水的加入量为混合物质量的25 30% ;载体过80 100目筛。优选步骤(4)中所述的流化床干燥条件为控制进风温度为160 180°C，出风温度为60 70°C，干燥时间为30 60分钟。有益效果:(I)本发明采用板框压滤、闪蒸干燥、挤压制粒、流化床干燥等方法制备持久霉素预混剂的新工艺，持久霉素预混剂的成粒率和产量大大提高，成本大大降低，使该产品能更好的适应市场需求，增强了其市场竞争力；(2)本发明所制得的持久霉素预混剂效价稳定性显著提高，有利于存放和运输，减少了有效成分的浪费；(3)本发明所采用的新工艺操作简单，成本大大降低，适合工业化生产，且对环境友好。
具体实施例方式以下结合实例来进一步解释本发明，但实施案例并不对本发明做任何形式的限 定。实施例1(I)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在50°C，用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节PH范围为7，过120 - 7滤布进行板框压滤，助滤剂为珍珠岩，助滤剂与发酵液的重量体积比为2g/mL，得到持久霉素菌体滤饼；(2)将步骤(I)中得到的滤饼在控制进风温度为180°C，出风温度为60°C，物料温度为80°C的条件下进行闪蒸干燥15分钟后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测定持久霉素质量含量为32% ；(3)将步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉25重量份与全部过80目筛的24重量份十二烷基苯磺酸钠、38重量份沸石粉、13重量份稻壳粉混合均匀，再加入25重量份水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂；(4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂在控制进风温度为160°C，出风温度为60°C的条件下经流化床干燥30分钟后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的8%持久霉素预混剂颗粒剂。经检测所制得的8%持久霉素预混剂比常规方法所制得的成粒率和产量提高约12%，稳定性提高约5%，成本下降约为20%。实施案例2(I)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在55°C，用质量浓度为50%的氢氧化钠溶液调节PH范围为7.5，过120 - 7滤布进行板框压滤，助滤剂为硅藻土，助滤剂与发酵液的重量体积比为4g/mL，得到持久霉素菌体滤饼；(2)将步骤(I)中得到的滤饼在控制进风温度为183°C，出风温度为65°C，物料温度为85°C的条件下进行闪蒸干燥20分钟后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测定持久霉素质量含量为40% ；(3)将步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉20重量份与全部过80目筛的25重量份水玻璃、38重量份沸石粉、17 重量份稻壳粉混合均匀，再加入28重量份水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂；(4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂在控制进风温度为165°C，出风温度为65°C的条件下经流化床干燥40分钟后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的8%持久霉素预混剂颗粒剂。经检测所制得的8%持久霉素预混剂比常规方法所制得的成粒率和产量提高约10%，稳定性提高约7%，成本下降约为18%。实施案例3(I)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在60°C，用质量浓度为40%的氢氧化钾溶液调节PH范围为8，过120 - 8滤布进行板框压滤，助滤剂为轻质碳酸钙，助滤剂与发酵液的重量体积比为7g/mL，得到持久霉素菌体滤饼；(2)将步骤(I)中得到的滤饼在控制进风温度为185°C，出风温度为70°C，物料温度为90°C的条件下进行闪蒸干燥25分钟后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测定持久霉素质量含量为16% ；(3)将步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉50重量份与全部过100目筛的15重量份十二烷基苯磺酸钠、24重量份重质碳酸钙、11重量份玉米粉混合均匀，再加入26重量份水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂；(4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂在控制进风温度为180°C，出风温度为70°C的条件下经流化床干燥50分钟后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的8%持久霉素预混剂颗粒剂。经检测所制得的8%持久霉素预混剂比常规方法所制得的成粒率和产量提高约9%,稳定性提高约6%,成本下降约为15%。实施案例4(I)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在55°C，用质量浓度为50%的氢氧化钾溶液调节PH范围为7，过120 - 8滤布进行板框压滤，助滤剂为珍珠岩，助滤剂与发酵液的重量体积比为10g/mL，得到持久霉素菌体滤饼；(2)将步骤(I)中得到的滤饼在控制进风温度为182°C，出风温度为66°C，物料温度为88°C的条件下进行闪蒸干燥30分钟后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测定持久霉素质量含量为32% ；(3)将步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉25重量份与全部过80目筛的24重量份水玻璃、34重量份沸石粉、17重量份玉米粉混合均匀，再加入30重量份水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂；(4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂在控制进风温度为175°C，出风温度为68°C的条件下经流化床干燥60分钟后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的8%持久霉素预混剂颗粒剂。经检测所制得的8%持久霉素预混剂比常规方法所制得的成粒率和产量提高约11%,稳定性提高约 7%，成本下降约为22%。
权利要求
1.一种持久霉素预混剂的制备方法，其具体步骤如下: (1)将发酵好的持久霉素发酵液温度控制在50 60°C，用碱液调节pH值为7 8，用助滤剂过板框进行压滤，得到持久霉素菌体滤饼； (2)将步骤(I)中得到的滤饼进行闪蒸干燥后进行粉碎，得到持久霉素菌体粉，测定持久霉素含量； (3)取步骤(2)中得到的持久霉素菌体粉与载体混合得到混合物，其中持久霉素菌体粉占混合物质量的20 50%，载体占混合物质量的50 80% ;再向混合物中加水混匀后进行挤压制粒，得到持久霉素预混剂湿颗粒剂； (4)将步骤(3)中的持久霉素预混剂湿颗粒剂经流化床干燥后过20 80目筛，得到粒度为20 80目干燥的持久霉素预混剂颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(I)中所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，碱液的质量浓度为40% 50%;板框的滤布型号为120 — 7或120 — 8 ;助滤剂为珍珠岩、硅藻土或轻质碳酸钙中的一种，加入助滤剂的重量与发酵液体积的比为2 10g/mLo
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中闪蒸干燥条件为控制进风温度为180 185°C，出风温度为60 70°C，物料温度为80 90°C，干燥时间为15 45分钟；所述持久霉素菌体粉中的持久霉素质量含量为16% 40%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所述的载体为组分A、组分B和组分C组成，其中组分A为十二烷基苯磺酸钠或水玻璃中的一种，组分B为沸石粉或重质碳酸钙中的一种，组分C为稻壳粉或玉米粉中的一种；组分A的占混合物质量的15 25%，组分B的占混合物质·量的24 38%，组分C的占混合物质量的11 17% ;水的加入量为混合物质量的25 30% ;载体过80 100目筛。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中所述的流化床干燥条件为控制进风温度为160 180°C，出风温度为60 70°C，干燥时间为30 60分钟。
全文摘要
本发明公开了一种持久霉素预混剂的制备方法，其具体步骤为将持久霉素发酵液经板框压滤、闪蒸干燥粉碎、加入载体混合均匀、制粒、干燥、筛分得持久霉素预混剂。本发明所得持久霉素预混剂成粒率和产量大大提高，效价稳定性显著提高，减少了有效成分的浪费；所用工艺操作简单，成本大大降低，适合工业化生产，且对环境友好。
文档编号A61K9/16GK103230582SQ20131013414
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月17日 优先权日2013年4月17日
发明者胡永红, 孟中斌, 杨文革, 开玉美, 沈飞, 马小平, 朱文俊, 殷晶晶, 徐瑞华 申请人:南京工业大学