黄芪甲苷对心脏的保护作用的制作方法
【专利摘要】本申请公开了芪参益气滴丸的主要成分之一黄芪甲苷（Astragaloside，As-IV）能预防缺血及缺血再灌导致的心肌能量代谢异常、心肌机构损伤、心功能异常和心脏灌流量。主要机理为：黄芪甲苷通过抑制缺血及缺血再灌导致的心肌ATP5D蛋白及mRNA表达水平表达的降低，维持了ATP/ADP和ATP/AMP比值，抑制心肌纤维损伤和心肌细胞凋亡，进而，减轻了缺血再灌注引起的心肌梗死。
【专利说明】黄芪甲苷对心脏的保护作用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的应用，特别涉及黄芪甲苷对心脏的保护作用。
【背景技术】
[0002] 黄芪甲苷（Astragal〇Side，AS-IV)是中药黄芪的一种成分，有研究表明，它是一种 新型的抗氧化药物，它通过抑制活性氧自由基（R0S)产生和Bax介导的凋亡通路起作用，有 关的药理作用报道如下：
[0003] 黄芪多糖中的主要有效成份是多糖和黄芪苷。黄芪苷分为黄芪苷I、黄芪苷II、黄 芪苷IV，其中生物活性最好的是黄芪苷IV即黄芪甲苷。黄芪甲苷不仅具有黄芪多糖的作 用？还有些是黄芪多糖无法比拟的作用？其药效强度是常规黄芪多糖的2倍多，抗病毒作 用更是黄芪多糖的30倍。由于含量少，效果好，更是有"超级黄芪多糖"之称。
[0004] 黄芪甲苷的药理作用
[0005] 1、增强机体免疫力、提高机体的抗病能力。可特异性和非特异性的排除侵入肌体 的异物？对特异、免疫和非特异性免疫均有促进作用？提高机体的抗病能力。能促进机体 抗体的生成？可使抗体形成细胞数和溶血测定值显著增强。黄芪甲苷能显著提高球虫免疫 鸡的淋巴细胞转化水平和E-玫瑰花环形成率？是单核一巨噬细胞系统的有效激活剂。黄 芪甲苷还可以提高氧化作用？提高免疫器官中GSH-PX、S0D活性？提高免疫防御和免疫监 视功能。
[0006] 2、抗病毒作用。其抗病毒原理：刺激巨噬细胞和T细胞的功能，使E环形成细胞数 增加，诱生细胞因子，促进白细胞介素诱生，而使动物机体产生内源性干扰素，从而达到抗 病毒的目的。试验证明黄芪甲苷对IBD总保护率可达98. 33%，可以有效地预防和治疗IBD， 与高免蛋黄液防治效果比较差异不显著。黄芪甲苷可以增强机体体内抗氧化酶系统的功 能，降低LP0含量，减少活性氧自由基对机体的损伤，从而降低MD的发病率和死亡率。可 改善机体因肿瘤而致的免疫功能低下，促进免疫细胞活化释放内源因子，防止过氧化作用 造成对肿瘤细胞的杀伤和抑制；黄芪甲苷具有抑制流感病毒生长及抑制唾液酸酶活性的作 用，对流感病毒胞膜功能及影响病毒对敏感细胞的吸附和穿入有明显作用。大大降低禽类 的死亡率和产蛋率下降的幅度，且在产蛋率和蛋壳质量恢复方面明显优于仅用金刚烷胺对 照组，黄芪多糖的作用不明显；黄芪甲苷对ND病毒有较强的杀灭和抑制作用。前提是使用 黄芪甲苷先于发现感染ND病毒，因此最好长期使用黄芪甲苷，禽成髓细胞性白血病（AMB) 3 日龄AA肉鸡在感染AMB的病毒的同时给予黄芪甲苷，可降低AMB的发病率和死亡率，提高 脾和胸腺等免疫器官中的LP0含量，显著加强脾和胸腺等免疫器官对髓源性肿瘤细胞的清 除作用；其次，黄芪甲苷对鸡传染性喉气管炎等呼吸道疾病亦具有明显的预防和治疗作用。
[0007] 3、抗应激功效
[0008] 黄芪甲苷可阻止应激反应警戒期的肾上腺增生和胸腺萎缩，阻止应激反应抵抗期 和衰竭期出现的异常变化从而起到抗应激作用，特别对营养物质代谢过程中酶的双向调节 效果显著，在一定程度上减轻和消除了热应激对机体生理机能的影响。
[0009] 4、作为促生长剂。
[0010] 能增强细胞生理代谢作用，促进血液循环，增强动物机体的代谢，起到营养保健作 用。研究表明，可以促进双歧杆菌和乳酸菌的生长，具有益生素的作用。
[0011] 5、黄芪甲苷可改善心肺功能
[0012] 加强心脏收缩力，保护心肌，抗心力衰竭。还具有保护肝脏、抗炎、镇痛等作用。可 作为各种病毒性及细菌性疾病的辅助治疗药。
[0013] 黄芪甲苷是芪参益气滴丸的主要成分之一，芪参益气滴丸在中国被广泛用于改善 心功能，于2003被中国国家食品药品监督管理局批准用于心功能失常临床治疗。已有的 研究表明，芪参益气滴丸可以通过调节能量代谢减轻缺血再灌注损伤。因为ATP不足在缺 血期就已经出现，我们假定芪参益气滴丸在缺血期就开始发挥作用。而芪参益气滴丸的心 脏保护作用是否依赖于黄芪甲苷尚不清楚。因此，本发明的主要目的就是研究黄芪甲苷对 心脏缺血及缺血再灌损伤的作用，并研究能量代谢调节在整个过程中的作用。
[0014] 目前介入疗法发放应用于急性冠脉综合症的治疗，但是由于缺血再灌损伤，并不 能改善再梗死、死亡等严重心脏事件的发生率。缺血再灌损伤包括缺血缺氧和再灌注导致 的过氧化物产生。在缺血过程中，缺氧导致ATP降解增多，是接下来再灌损伤，包括活性氧 自由基产生、白细胞和内皮细胞黏附、炎性因子的释放以及心肌细胞的凋亡等，的主要刺激 因素。因此，着眼于心肌能量代谢调节的疗法很可能有效改善缺血再灌注损伤。
[0015] 众所周知，心脏的收缩舒张功能主要依赖于心脏能量代谢，主要指ATP的变化。因 此，ATP缺乏心脏收缩能力下降的重要因素，因为缺少ATP会导致F - actin降解和肌球蛋 白轻链的磷酸化，进而导致心肌结构和功能异常。一方面，缺血缺氧解偶联呼吸链的氧化磷 酸化作用，使ATP合成停止，另一方面，我们之前的研究表明，ATP5D，主要的ATP合酶之一， 在缺血再灌后表达量显著降低，从而导致ATP含量减少。
[0016] 本发明通过预给药黄芪甲苷对大鼠缺血及缺血再灌导致的心脏表面血流量降低 及心肌细胞凋亡有明显改善作用。除此之外，缺血及缺血再灌都会造成心功能失常，ATP/ ADP和ATP/AMP比值的降低，ATP?蛋白及mRNA表达水平的降低以及心肌组织中cTnl、 P - MLC和ΑΜΡΚα表达水平降低，而预给药黄芪甲苷能明显改善以上情况。因此，本研究表 明黄芪甲苷能预防缺血及缺血再灌导致的心功能异常，通过调节能量代谢维持心肌结构。 黄芪甲苷对心肌细胞的保护作用在缺血再灌时要强于缺血。
【发明内容】
[0017] 本发明提供一种黄芪甲苷的新的治疗用途，特别是用黄芪甲苷治疗或预防心功能 受损和心肌损伤。
[0018] 纯的黄芪甲苷，结构式如下：
[0019]
【权利要求】
1. 黄芪甲苷在制备治疗或预防心功能受损和心肌损伤的药物中的应用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是治疗缺血再灌注引起的心能量 代谢异常、心肌结构异常、心灌流量的异常和心功能异常。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷使ATP/ADP、ATP/AMP比 值的下降有所改善，使ATP5D的降低有所改善。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述的心功能异常包括心肌梗死、心肌 细胞凋亡、心脏纤维损伤。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷通过调节能量代谢维 持心肌结构。
6. 如权利要求1和4所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷使心肌梗死面积减 小。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷使心肌细胞中P-MLC的 降低有所改善。
8. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能有效抑制MLC磷酸化 水平的增1?。
9. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷使P-AMPK/AMPK的比值 降低有所改善。
10. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能预防心肌组织中 cTnl的减少。
11. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能抑制血清中cTnl含 量的增高。
12. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能减少心肌纤维的断 裂，心肌纤维的碎裂、F-actin的降解以及TUNEL阳性细胞增多。
13. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能抑制Bax/Bcl-2比 值的增高。
14. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄苗甲苷能改善+dp/dtmax的 降低，_dp/dtmax、LVDP 和 LVEDP 的升高。
15. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是黄芪甲苷能抑制心脏表面血流 量的下降。
16. 如权利要求1-15所述的应用，其特征在于，所述药物是指包括黄芪甲苷的药物或 药物组合物，是用黄芪甲苷作为药物活性成分制备成的药物制剂。
【文档编号】A61K31/7048GK104147030SQ201310176411
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月14日 优先权日:2013年5月14日
【发明者】韩晶岩 申请人:天士力制药集团股份有限公司