(1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖和l-脯氨酸的共结晶i及 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.74、7.32、9.74、14.28、16.46、17.60、18.70、19.52、20.62、21.58、23.02、23.50、26.30、27.90附近处具有衍射峰。还提供了该共结晶I的制备方法，及其在用于制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用。
【专利说明】(1S) -1 - [4-氯-3- (4-乙氧基韦基)苯基]-1, 6- 二脱
氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物和L-脯氨酸的共结晶体，具体涉及一种(IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I，以及该共结晶的制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]本发明人已就(IS)-1-[4_氣_3-(4_乙氧基苄基)苯基]-1，6_ 二脱氧-D-匍萄糖(为描述方便，以下简称为1-D1-6)作为Na+-葡萄糖共转运子2 (或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2,缩写为 SGLT2)抑制剂提交了发明专利申请。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种(IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-匍萄糖和L-脑氨酸的共结晶I，其特征在于，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.74,7.32,9.74、14.28、16.46、17.60、18.70、19.52,20.62,21.58,23.02,23.50,26.30,27.90 附近处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的共结晶I，其特征在于，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为 18.63,12.07,9.07,6.20,5.38,5.04,4.74,4.54,4.30,4.11,3.86,3.78,3.39、3.20 A的位置附近处具有衍射峰；优选地，所述晶面间距d值与2 Θ角度之间具有如下对应关系:
3.根据权利要求1或2所述的共结晶I，其特征在于，其差热分析图谱在170°C处具有吸热峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共结晶I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
5.制备权利要求1至4中任一项所述的(1S)-1_[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖和L-脯氨酸的共结晶I的方法，其特征在于，该方法包括:将L-脯氨酸和水溶于乙醇，得到含有L-脯氨酸的混合溶液，然后在搅拌下向所述混合溶液加A (IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-匍萄糖的乙醇溶液,继续揽拌析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到共结晶I。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在所述含有L-脯氨酸的混合溶液中，L-脯氨酸与水的质量体积比为4:0~4，优选为4:3~3.5 ;L_脯氨酸与乙醇的质量体积比为4:30~60，优选为4:33~40 ;优选地，在所述(IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖的乙醇溶液中，(IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖与乙醇的质量体积比为1:15~25，优选为1:20 ;更优选地，所述(IS)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖与所述L-脯氨酸的质量比(g/g)为10:3~6，优选为10:6。
7.—种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1~4任一项所述的共结晶I和一种或多种药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂包括口服溶液剂；所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
9.权利要求1至4中任一项所述的共结晶I或按照权利要求5或6所述的方法制备的共结晶I在制 备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。
【文档编号】A61K31/351GK104045613SQ201310237558
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2013年3月15日
【发明者】赵桂龙, 刘冰妮, 魏群超, 王玉丽, 刘鹏, 李川, 张海枝, 徐为人, 汤立达, 邹美香 申请人:天津药物研究院