含变应原的片状制剂及其制造方法
【专利摘要】本发明提供一种含变应原的片状制剂及其制造方法，所述变应原的储存和运输时的保管稳定性优异，能够适用于脱敏疗法。所述含变应原的片状制剂的特征在于，该含变应原的片状制剂包含变应原、胶凝剂以及水，所述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少1种，所述水的含量为10～30重量%。
【专利说明】含变应原的片状制剂及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为过敏症的预防或治疗剂有用的含变应原的片状制剂及其制造方法。尤其，本发明是涉及变应原的稳定性优异、储存和处理等便利性优异的含变应原的片状制剂及其制造方法的发明。
【背景技术】
[0002]作为对花粉过敏等过敏性疾病的治疗，现状是大部分为使用抗组胺剂的对症疗法，近年来，作为能够根治过敏性疾病的治疗方法，脱敏疗法备受瞩目。
[0003]目前，特异性脱敏疗法用制剂大部分为以皮下注射为目的的注射剂，进而，通常需要2~3年左右的长期给药，从该观点出发，认为需要能够进一步提高护理人员和患者的生活质量(QOL, quality of life)的剂型。
[0004]此外，在基于皮下注射的特异性脱敏疗法中，存在过敏性休克的危险性、由医疗从业人员进行给药的必要性、长期频繁地来往医院的必要性、注射带来的疼痛、冷藏保管等问题点。
[0005]相对于此，近年来，在欧美市售有以舌下给药为目的的液体制剂和片剂，其因副作用少和简便而备受瞩目。
[0006]然而，在基于液体制剂的 舌下给药的特异性脱敏疗法中，存在给药量不正确、需要冷藏保管等问题。
[0007]此外，在基于片剂的舌下给药的特异性脱敏疗法中，存在误服、难以调节给药量、便携性差、由残渣导致的口腔内不适感等问题。
[0008]此外，在将变应原制成制剂时，必须使变应原稳定地保存、即将生物学活性的损失抑制在最小限度。作为这样的将变应原制成制剂的技术，提出了使用添加了稳定剂、赋形剂的冷冻干燥剂的方法。
[0009]例如，专利文献I中提出了:通过将包含明胶和甘露醇或者淀粉和甘露醇作为稳定剂的溶液冷冻干燥，从而将梯牧草花粉变应原稳定化的药物组合物。此外，例如专利文献2中还提出了:通过将包含作为稳定剂的甘露醇以及作为pH调节剂的醋酸的溶液冷冻干燥，从而将杉树花粉主要变应原的基因重组蛋白质稳定化的药物组合物。其它，例如专利文献3中提出了:通过将包含聚乙二醇4000、聚山梨酯80和蔗糖的溶液冷冻干燥，从而将螨主要变应原的基因重组蛋白质稳定化的药物组合物。
[0010]然而，变应原的热稳定性差，根据现有的将变应原制成制剂的技术，难以稳定地储存和运输变应原。
[0011]此外，冷冻干燥制剂具有被称为饼(cake)的多孔结构，因而脆且硬，少量水分即容易劣化，因而需要使用了铝等的专用独立包装。进而，冷冻干燥制剂在口腔内迅速溶解，为了用于需要对变应原致敏时间进行控制的脱敏疗法，还需要进一步的改良。
[0012]现有技术文献
[0013]专利文献[0014]专利文献1:日本特表2006-513269号公报
[0015]专利文献2:日本特许第3932272号
[0016]专利文献3:日本特开2007-277094号公报
【发明内容】
[0017]发明要解决的问题
[0018]鉴于上述现状，本发明的课题在于，提供一种即使是热稳定性差的变应原也能够稳定地储存和运输，能够适用于脱敏疗法的含变应原的片状制剂以及该片状制剂的制造方法。
_9] 用于解决问题的方案
[0020]本发明为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，使用有助于变应原稳定化的选自由明胶、果胶和角叉菜胶(carrageenan)组成的组中的至少I种胶凝剂作为基剂、将水分含量限定为特定范围的含变应原的片状制剂能够稳定地储存和运输变应原，能够适用于经由口腔内的脱敏疗法，另外发现，这样的含变应原的片状制剂在制造时无需加热即可制造，从而完成了本发明。
[0021]即，本发明为一种含变应原的片状制剂，其特征在于，该含变应原的片状制剂包含变应原、胶凝剂以及水，上述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种，上述水的含量为10~30重量％。
[0022]本发明的含变应原的片状制剂优选还包含甘油。
[0023]此外，本发明的含变应原的片`状制剂优选还包含选自由单糖~六糖的糖和它们的糖醇、麦芽糊精以及普鲁兰糖(pullulan)组成的组中的至少I种稳定剂。
[0024]本发明的含变应原的片状制剂优选还包含有机酸盐。
[0025]此外，本发明还是一种含变应原的片状制剂的制造方法，其特征在于，其具有:在水中溶解至少变应原和胶凝剂来制备含变应原的溶液的工序，以及使上述含变应原的溶液低温干燥的工序；上述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种，在使上述含变应原的溶液低温干燥的工序中，将水的含量调节为10~30重量％。
[0026]以下，对本发明进行详细说明。
[0027]本发明的含变应原的片状制剂包含变应原、胶凝剂以及水，所述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种。
[0028]此外，本发明的含变应原的片状制剂中的水的含量相对于含变应原的片状制剂的总重量为10~30重量％，优选为10~25重量％。小于10重量％时，变应原的保管稳定性变得极差；另一方面，超过30重量％时，存在本发明的含变应原的片状制剂在常温下的物性方面的保管稳定性变差的担心。
[0029]即，本发明的含变应原的片状制剂是所包含的特定量的水分子与变应原蛋白质形成氢键，即使在含变应原的片状制剂中也能够与在水中同样地保持高次结构，其结果，推测对变应原的稳定性是有效的。
[0030]本发明中使用的上述变应原是指与患有过敏疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原，典型的为蛋白质。作为这样的变应原，具体而言，可列举出源自木本类的花粉的变应原(金合欢、赤杨、美国白腊树、欧洲山毛榉、桦树、鸡爪槭、山杉(Mountain Cedar )、红衫、白杨、柏树、美国榆树、榔榆、日本黄杉、橡胶树、桉树、朴树、山胡桃树、椴树、糖槭、牧豆树(mesquite)、堵、栎属、橄榄树、美洲山核桃、胡椒树(pepper tree)、松树、水腊树、沙率、美洲梧桐、臭椿、黑胡桃木、柳等)；源自草本类的花粉的变应原(棉、狗牙根草、草地早熟禾、雀麦、玉米、牛尾草、石茅、燕麦、鸭茅、小糠草、黑麦草、水稻、黄花茅、梯牧草、苋、藜、苍耳、羊蹄、加拿大一枝黄花、地肤、藜、金盖花、荨麻、红根觅(Pigwood)、长叶车前草、三裂叶豚草、豚草、裸穗猪草、猪毛菜、魁蒿、金雀花、小酸模(Sheep Sorrel)等)；源自虫的变应原(蚕、螨、蜜蜂、马蜂、蚂蚁、蟑螂等)；源自菌的变应原(链格孢菌、曲霉、肉毒杆菌、念珠菌、头孢霉菌、弯孢菌属、黑附球菌、表皮癣菌、镰孢菌属、长蠕孢属、芽孢状单孢枝霉、毛霉菌(Mucorrasemosus)、青霉菌、莖点霉属、出芽3?霉、根霉等)；源自动物体毛的变应原(犬、猫、鸟等)；源自室内尘埃的变应原蛋白质、源自食物的变应原等，只要是与患有过敏疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原，就没有特别限定。
[0031]这里，目前，期望一种患者多的杉树花粉过敏症的脱敏疗法。因此，在本发明的含变应原的片状制剂中，作为上述变应原，优选为杉树花粉变应原蛋白质。
[0032]上述杉树花粉变应原蛋白质可列举出:提取自杉树花粉的、具有与患有过敏疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原性的蛋白质、选自以与该蛋白质在氨基酸层面上同源性高的蛋白质为有效成分而成的组中的I种以上的物质。
[0033]作为上述提取自杉树花粉的、具有抗原性的蛋白质，可列举出能够诱导产生杉树花粉特异性IgE抗体那样的、杉树花粉中含有的蛋白质。该杉树花粉中所包含的蛋白质包含主要杉树花粉变应原蛋白质和次要杉树花粉变应原蛋白质。
[0034]需要说明的是，在花粉中含有的数种杉树花粉提取物中，将使大多数患者强烈致敏的成分称为主要杉树花粉变应原蛋白质，将仅使部分患者致敏的成分称为次要杉树花粉变应原蛋白质。
[0035]上述杉树花粉变应原蛋白质可以是包含它们的液状，也可以是固体。这里，将液状物称为杉树花粉提取物，作为上述杉树花粉提取物，尤其优选将主要杉树花粉变应原蛋白质即Cryjl和Cryj2以及它们的混合物作为杉树花粉提取物，还优选不仅包含该Cryjl和Cryj2还包含次要杉树花粉变应原蛋白质的杉树花粉提取液即杉树花粉提取物原样或稀释物、或者将其冷冻干燥而成的固体物。
[0036]作为上述变应原的含量，根据其性质等而异，相对于本发明的含变应原的片状制剂的总重量通常优选为I X 10,~60重量％。小于I X 10,重量％时，本发明的含变应原的片状制剂有时不适用于脱敏疗法；超过60重量％时，本发明的含变应原的片状制剂的强度显著降低，形状保持性有可能出现问题。
[0037]作为用作上述胶凝剂的明胶，为可食性高分子，在本发明的含变应原的片状制剂中，是作为基材而发挥功能的材料。作为这样的明胶，可列举出利用酶将动物的皮、骨中包含的蛋白质分解而提取出的明胶，例如可以使用对源自猪、牛或鱼的物质进行酸处理或碱处理而成的任意明胶。此外，从近年来的疯牛病(BSE)问题的观点出发，作为上述明胶，优选源自鱼和源自猪的明胶。
[0038]本发明中的上述明胶的含量，基于其制造过程中即将进行低温干燥之前的后述含变应原的溶液的总重量，优选为0.1~40重量％，更优选为0.5~20重量％。小于0.1重量％时，低温干燥后可能无法形成作为药品的充分的剂型，另一方面，超过40重量％时，有溶液的粘性变得非常高、制造上成为问题的担心。[0039]此外，作为用作上述胶凝剂的果胶，通常为用水从柑橘类或苹果中提取而得到的高分子多糖类，其由半乳糖醛酸及其甲酯构成，通常，平均分子量为3万~10万左右。
[0040]上述果胶根据上述甲酯化的比例可分为LM果胶和HM果胶。本发明中使用任一果胶均可，但LM果胶在钙离子(Ca2+)的存在下会形成热不可逆性的凝胶，因此不优选与包含钙离子的有机酸盐组合使用。
[0041]本发明中的上述果胶的含量，基于其制造过程中即将进行低温干燥之前的后述含变应原的溶液的总重量，优选为0.1~20重量％，更优选为0.5~10重量％。小于0.1重量％时，低温干燥后可能无法形成充分的剂型；另一方面，超过20重量％时，有溶液的粘性变得非常高、制造上成为问题的担心。
[0042]此外，作为用作上述胶凝剂的角叉菜胶，为直链含硫多糖类的一种，一般而言，通过碱提取从角叉菜(Chondrus ?1^8口118)(红藻类)中获得,是由D-半乳糖、3，6-脱水-D-半乳糖以及硫酸基构成的阴离子性高分子化合物。根据它们的构成比，分别分为K-角叉菜胶、1-角叉菜胶、λ-角叉菜胶。
[0043]本发明中，可以使用任意角叉菜胶，但K-角叉菜胶、t -角叉菜胶在钾离子(K+)或钙离子(Ca2+)的存在下会凝胶化，因此不优选这些与包含钾离子或钙离子的有机酸盐组合使用。
[0044]本发明中的上述角叉菜胶的含量，基于其制造过程中即将进行低温干燥之前的后述含变应原的溶液的总重量，优选为0.1~20重量％，更优选为0.5~10重量％。小于0.1重量％时，冷冻干燥后有可能无法形成作为药品的充分的剂型；另一方面，超过20重量％时，有在溶液中不会均匀地分散或溶解、制造上成为问题的担心。
[0045]本发明的含变应原的片状制剂，在不损害本发明的效果的范围内，除了上述选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种胶凝剂之外，还可以适量组合使用仅可溶于水的可食性高分子或不溶于水也不溶于有机溶剂的可食性高分子(以下将它们统称为其它可食性高分子)。
[0046]作为上述其它可食性高分子，例如可列举出聚乙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物；葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰糖、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、罗望子胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(acac ia gum)、阿拉伯树胶(gum arab i c )、淀粉等由天然物获得的高分子化合物等。
[0047]本发明的含变应原的片状制剂所包含的胶凝剂的含量，相对于本发明的含变应原的片状制剂的总重量100重量份，优选为10~90重量份，更优选为30~80重量份。胶凝剂的含量为10~90重量份时，能够得到柔软且有弹性的片状制剂，变应原稳定性也优异。
[0048]本发明的含变应原的片状制剂优选还包含甘油。
[0049]作为上述甘油的含量,相对于上述胶凝剂的含量1.0重量份,优选为0.1~2.0重量份，更优选为0.5~1.0重量份。甘油的含量为0.1~2.0重量份时，能够适合得到柔软且有弹性的片状制剂，变应原稳定性也优异。
[0050]此外，本发明的含变应原的片状制剂优选还包含选自由糖和它们的糖醇、麦芽糊精以及普鲁兰糖组成的组中的至少I种提高变应原稳定性的稳定剂。[0051]作为上述糖，例如可列举出如以下所示的单糖、二糖、三糖~六糖。
[0052]作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、阿卓糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，例如可列举出曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷；异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等二葡糖苷；新海藻糖等α，β-二葡糖苷；以及异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖~六糖，例如可列举出棉子糖、低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁寡糖、壳寡糖、低聚氨基葡萄糖、环糊精等环状低聚糖等。
[0053]此外，作为单糖的醇，例如可列举出赤藓醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D_阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D_艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨糖醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽酮糖醇)等，作为三糖~六糖的醇，例如可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖浆。
[0054]本发明的含变应原的片状制剂中，上述糖或糖醇也可以被取代，此外，也可以使用I种或混合2种以上使用。
[0055]从本发明的含变应原的片状制剂在口腔内容易溶解的观点或在制造工序中不会使溶液的粘性大幅变化的观点来看，上述糖或糖醇优选为单糖类~三糖类或它们的糖醇。
[0056]上述麦芽糊精通常是玉米或马铃薯淀粉部分水解而成的麦芽糊精，是包含葡萄糖的单体、二聚体、低聚物、聚合物的混合物。上述各成分的比率根据水解的进行程度而不同，因此本发明中，将葡萄糖当量为I~20的部分水解淀粉定义为麦芽糊精。
[0057]本发明的含变应原的 片状制剂所包含的上述稳定剂的含量，相对于上述胶凝剂的含量1.0重量份,优选为0.1~2.0重量份,更优选为0.5~2.0重量份。稳定剂的含量为0.1~2.0重量份时，变应原稳定性优异，在储存本发明的含变应原的片状制剂时有利。
[0058]此外，在本发明的含变应原的片状制剂的制造过程中，即将进行低温干燥之前的后述含变应原的溶液的PH优选为5.0~9.0。通过使pH处于上述范围，可以防止变应原的物理化学稳定性显著减少，确保安全性。更优选pH为6.0~8.0。
[0059]为了调节上述含变应原的溶液的pH，本发明中，上述含变应原的溶液中优选含有pH调节剂。
[0060]对上述pH调节剂没有特别限定，可列举出实际用作药品添加剂的己二酸、氨水、盐酸、碳酸钠、稀盐酸、柠檬酸水合物、甘氨酸、葡糖酸-S -内酯、葡萄糖酸、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸、醋酸、醋酸铵、醋酸钠水合物、二异丙醇胺、酒石酸、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、三异丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸钠液、冰醋酸、富马酸、富马酸一钠、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、硼砂、马来酸、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、葡甲胺、甲磺酸、单乙醇胺、硫酸、硫酸铝钾水合物、DL-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等。
[0061 ] 这些pH调节剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用。此外，上述pH调节剂例如还可以使用像有机酸与氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等的组合那样，使用与后述的有机酸盐同等的有机酸盐的组合。
[0062]此外，从制造上的观点出发，上述pH调节剂优选用少量即可进行pH的调节。作为这样的pH调节剂，例如可列举出盐酸和氢氧化钠等。
[0063]此外，作为上述pH调节剂，优选使用具有抑制蛋白质的变性、聚集效果的有机酸和有机酸盐。
[0064]作为这样的有机酸，例如可列举出柠檬酸水合物、甘氨酸、葡糖酸-δ-内酯、葡萄糖酸、琥珀酸、醋酸、醋酸钠水合物、酒石酸、乳酸、冰醋酸、富马酸、富马酸一钠、丙酸钠、马来酸、柠檬酸酐、苹果酸等。
[0065]此外，上述有机酸盐还具有提高本发明的含变应原的片状制剂的变应原的稳定性的作用，例如可列举出氨基酸盐类、己二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甘草酸盐、庚二酸盐、天门冬氨酸盐等。这些有机酸盐可以单独使用，也可以将任意组合的2种以上组合使用。 [0066]作为上述有机酸盐，尤其优选实际用作药品添加剂且溶于水时不会脱离含变应原的片状制剂的最适pH区域(5.0~9.0)的有机酸盐。作为这样的有机酸盐，具体而言，例如可列举出乳酸钙、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸三钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸镁、琥珀酸二钠、DL-酒石酸钠、L-酒石酸钠、酒石酸钠钾、天门冬氨酸钠。它们可以单独使用，也可以组合2种以上使用。特别是，从变应原的稳定化效果的观点出发，优选为乳酸钙、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、柠檬酸钠、甘草酸二钾、天门冬氨酸钠。但是，如前所述，在果胶中组合钙盐、在角叉菜胶中组合钾盐或钙盐时，成为凝胶化的原因，因而在制造上不优选。
[0067]本发明中的上述有机酸盐的含量，基于其制造过程中即将进行低温干燥之前的后述含变应原的溶液的总重量，优选为0.1~20重量％，更优选为0.1~10重量％。
[0068]此外，本发明的含变应原的片状制剂所包含的有机酸盐的含量相对于胶凝剂的含量I重量份,优选为0.01~I重量份,更优选为0.05~0.5重量份。有机酸盐的含量为
0.01~I重量份时，本发明的含变应原的片状制剂的变应原稳定性优异，储存时有利。
[0069]进而，本发明的含变应原的片状制剂，作为构成基材的成分，除了上述材料以外，还可以根据期望适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、其它稳定剂、消泡剂、表面活性剂等。
[0070]这些材料没有特别限定，可以使用现有公知的材料。
[0071]其中，作为上述消泡剂，例如可列举出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列举出山梨糖醇酐单油酸、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
[0072]作为上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列举出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。
[0073]本发明的含变应原的片状制剂适用于需要对致敏时间进行控制的口腔内脱敏疗法用途，特别适于舌下脱敏疗法。此外，本发明的含变应原的片状制剂通过含有明胶和特定的稳定剂，可以稳定地维持变应原、特别是蛋白质、肽。
[0074]此外，如后所述，本发明的含变应原的片状制剂通过低温干燥而得到，因此在常温~50°C左右时物性稳定。
[0075]此外，由于主要基材为水溶性的胶凝剂，因此本发明的含变应原的片状制剂能够在口腔内的体温左右的温度和水分量下容易地溶解，通过含有特定的添加剂，能够显著地提闻使用上的物性。
[0076]此外，本发明的含变应原的片状制剂能够稳定地维持变应原蛋白质、尤其是杉树花粉变应原蛋白质。
[0077]本发明的含变应原的片状制剂可以直接咽下，也可以在口腔内立即溶解后咽下。进而，还可以期待控制在口腔内的溶解时间而由口腔粘膜、舌下粘膜进行吸收。
[0078]进而，本发明的含变应原的片状制剂可以在体温左右的温度下全部溶解，因而，从没有残渣感的观点、还有物性稳定、患者和护理人员均容易用手指把持的观点来看，可以大幅提闻患者和护理人员的QOL。
[0079]对本发明的含变应原的片状制剂的物理强度没有特别限定，优选的是，例如在包装、储存、运输和由患者处理制剂时看不到裂纹或缺损等物理性崩解的程度。此外，本发明的含变应原的片状制剂在用手把持时，在体温左右的接触下完全看不到制剂的溶解、性状恶化。
[0080]作为本发明的含变应原的片状制剂的厚度，没有特别限定，优选为30~5000 μ m。小于30 μ m时，从强度和制品的处理性的观点来看可能成为问题；超过5000 μ m时，将本发明的含变应原的片状制剂向口腔内、尤其是舌下给药时，有察觉出不适感的担心。
[0081]作为本发明的含变应原的片状制剂的尺寸，没有特别限定，优选平面面积在
0.5~6.0cm2的范围内。小于0.5cm2时，有在拾取本发明的含变应原的片状制剂进行给药时的处理变困难的担心；超过6.0cm2时,有无法将本发明的含变应原的片状制剂完全放入口腔内、尤其是舌下的担心。
[0082]此外，对本发明的含变应原的片状制剂的平面形状没有特别限定，例如可列举出长方形、正方形等矩形、五边形等多边形`、圆形、椭圆形等任意形状。这里提到的多边形中，除了完整的多边形之外，还包括若干角部带有弧度(R)的形状。
[0083]上述的本发明的含变应原的片状制剂例如可以通过如下方法制造:所述方法具备在水中溶解至少变应原和胶凝剂来制备含变应原的溶液的工序，以及使上述含变应原的溶液低温干燥的工序；上述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种，在使上述含变应原的溶液低温干燥的工序中，将水的含量调节为10~30重量％。
[0084]这样的本发明的含变应原的片状制剂的制造方法也是本发明之一。
[0085]在上述制备含变应原的溶液的工序中，所得含变应原的溶液的pH优选处于5.0~
9.0的范围内。通过使上述含变应原的溶液的pH处于上述范围内，可以防止变应原的物理化学稳定性显著降低，确保安全性。
[0086]需要说明的是，作为上述含变应原的溶液中的变应原和胶凝剂，可列举出与上述本发明的含变应原的片状制剂中说明过的相同的物质。
[0087]此外，本工序中，还可以根据需要添加其它成分，例如上述的pH调节剂、添加剂
坐寸ο
[0088]此外，在使上述含变应原的溶液低温干燥的工序中，例如，优选将规定量的上述含变应原的溶液在28~35°C的温度下分注入所期望的尺寸的泡罩内，分注后立即使其低温干燥(分注方式)。需要说明的是，本发明中的低温干燥是指使其在5~25°C下进行冷风干燥或冷却减压干燥。作为上述冷风干燥或冷却减压干燥的方法，可列举出公知的方法。[0089]此外，也可以如下制备以代替上述分注方式:将上述含变应原的溶液在剥离薄膜上适当量地延展，通过冷却固化来形成片状制剂，通过切割成所期望的尺寸来制备。
[0090]此外，本工序中，将水的含量调节至10~30重量％，可以在该水分含量的调节后进行冷风干燥工序或冷却减压干燥工序。优选将所得含变应原的片状制剂根据需要进行密封包装，制成制品。
[0091]这样的本发明的含变应原的片状制剂的制造方法，在能够对热稳定性非常低的变应原在非加热下、具体而言在35°C以下的温度下进行制备这一点，在能够显著提高长期稳定性这一点等对稳定化非常有用。[0092]发明的效果
[0093]本发明的含变应原的片状制剂，除了变应原还包含特定的胶凝剂，因此该变应原的储存和运输时的保管稳定性优异。
[0094]此外，根据本发明的含变应原的片状制剂的制造方法，即使在制造中也能够稳定地维持公认热稳定性非常差的变应原，进而，所得含变应原的片状制剂也能得到优异的保
管稳定性。
【具体实施方式】
[0095]通过以下实施例来具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[0096]<含变应原的片状制剂的制作>
[0097](实施例1)
[0098]在85重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药株式会社制)中加入猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，NIPPI，INC.制)4重量份，在50°C加热使其溶解。将所得溶液放冷至35°C以下，加入甘油(和光纯药工业株式会社制)2重量份和杉树花粉提取物冷冻干燥粉末(LSL INSTRUMENTS制)0.2重量份，充分混合使其溶解。使用作为pH调节剂的氢氧化钠将PH调节至6.5，进而加入纯化水使总量为100重量份，得到含变应原的溶液。需要说明的是，pH的调节使用pH测定器(HORIBA，LTD.制，pH meter)在25±2°C的温度下进行测定。
[0099]将所得含变应原的溶液以表1所示的量分注到塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3号，SAKURA FINETEK JAPAN C0., LTD.制)中，摆放至铺有分子筛(MS)的干燥器内，在5°C下进行低温干燥以使水分含量(设定值)达到15重量％，得到含变应原的片状制剂。
[0100](实施例2~7)
[0101]以与实施例1相同的顺序按照表1所示的配混量制备含变应原的溶液，在5°C下进行低温干燥以使水分含量(设定值)达到15重量％，得到含变应原的片状制剂。需要说明的是，在实施例2中使用水溶性明胶(鱼)(水溶性明胶CSF，NIPPI，INC.制)、在实施例3中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J, CP Kelco公司制)、在实施例4中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H, CP Kelco 公司制)、在实施例 5 中使用 λ -角叉菜胶(GENUVISC0carrageenan type CSM-2, CP Kelco公司制)、在实施例6中使用ι-角叉菜胶(CP GUMFA、DSP Gokyo Food&Chemical C0., Ltd.制)、在实施例 7 中使用 κ -角叉菜胶(GENUGELJPE-126, CP Kelco 公司制)。
[0102](比较例I)
[0103]在99.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药株式会社制)中加入0.2重量份杉树花粉提取物冷冻干燥粉末(LSL INSTRUMENTS制)，充分混合使其溶解。将1.0g所得溶液分注到塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3号，SAKURA FINETEK JAPAN C0., LTD.制)中，摆放至铺有分子筛(MS)的干燥器内，在5°C下进行低温干燥以使水分含量(设定值)达到15重量％，得到含变应原的片状制剂。
[0104](比较例2)
[0105]在97.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药株式会社制)中加入2重量份甘油(和光纯药工业株式会社制)和0.2重量份杉树花粉提取物冷冻干燥粉末(LSLINSTRUMENTS制)，充分混合使其溶解。将1.0g所得溶液分注到塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，SAKURA FINETEK JAPAN C0.，LTD.制)中，摆放至铺有分子筛(MS)的干燥器内，在5°C下进行低温干燥以使水分含量(设定值)达到15重量％，得到含变应原的片状制剂。
[0106](比较例3~4) [0107]以与实施例1相同的顺序按照表1所示的配混量制备溶液，在5°C下进行低温干燥以使水分含量(设定值)达到15重量％，得到含变应原的片状制剂。需要说明的是，在比较例3中使用海藻酸钠(KMICA ALGIN IL-6,KIMICA CORPORATION制)、在比较例4中使用脱酰基化结冷胶(KELCOGEL，CP Kelco公司制)。
[0108]针对实施例1~7、比较例I~4中得到的含变应原的片状制剂，按照后述方法对在25±2°C下保管14天、30天、60天后的变应原活性和水分含量进行测定。结果示于表2。
[0109](变应原活性评价方法)
[0110]使用杉树花粉抗原ELISA “Cryjl” (SEIKAGAKU CORPORATION制)，测定作为杉树花粉的主要变应原之一的Cryjl的变应原活性。该测定试剂盒以利用了对日本杉树(Cryptomeria japonica)花粉抗原之一即Cryjl显示特异性的单克隆抗体(013、053)的夹心酶联免疫吸附(ELISA)法为原理，能够特异性地测定Cryjl。
[0111]首先，向试剂盒附带的反应缓冲液中添加含变应原的片状制剂，使其完全溶解。假设制剂中的Cryjl完全没有失活，进行稀释使所得溶液中的Cryjl浓度达到10ng/mL，将其作为样品。接着，重新向反应缓冲液100 μ L中添加20 μ L标准溶液或所述样品，在常温下进行60分钟一次反应后，加入HRP标记抗体溶液100 μ L并进行60分钟二次反应。在其中添加酶底物溶液100 μ L,在常温遮光条件下进行30分钟反应,最后加入反应终止溶液100 μ L。其后，测定450nm的紫外吸收强度。以各Cryjl浓度的标准溶液的吸收强度为基础求出标准曲线，按照该标准曲线测定各样品的Cryjl变应原活性(ng/mL)。
[0112]求出保管稳定性试验的取样后的Cryjl变应原活性(％)。通过如下评分进行该Cryjl变应原活性(％)的评价。
[0113]5:90%以上~小于105%
[0114]4:75%以上~小于90%
[0115]3:60%以上~小于75%
[0116]2:45%以上~小于60%
[0117]I:30%以上~小于45%
[0118]0:小于 30%
[0119](水分含量的测定方法)
[0120]使用加热干燥式水分计MX-50 (A&D COMPANY, LIMITED制)测定含变应原的片状制
【权利要求】
1.一种含变应原的片状制剂，其特征在于，该含变应原的片状制剂包含变应原、胶凝剂以及水， 所述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种， 所述水的含量为10~30重量％。
2.根据权利要求1所述的含变应原的片状制剂，其还包含甘油。
3.根据权利要求1或2所述的含变应原的片状制剂，其还包含选自由单糖~六糖的糖和它们的糖醇、麦芽糊精以及普鲁兰糖组成的组中的至少I种稳定剂。
4.根据权利要求1、2或3所述的含变应原的片状制剂，其还包含有机酸盐。
5.一种含变应原的片状制剂的制造方法，其特征在于，其具有: 在水中溶解至少变应原和胶凝剂来制备含变应原的溶液的工序，以及 使所述含变应原的溶液低温干燥的工序； 所述胶凝剂为选自由明胶、果胶和角叉菜胶组成的组中的至少I种， 在使所述含变应原的溶液低温干燥的工序中，将水的含量调节为10~30重量％。
【文档编号】A61K9/20GK103566368SQ201310237042
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年6月14日 优先权日:2012年8月7日
【发明者】宍户卓矢, 浅利大介, 松下恭平, 堀光彦 申请人:日东电工株式会社