复方氨维胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种日服2次的复方氨维胶囊及其制备方法。本发明以11种氨基酸和6种维生素为活性成分，加入适量氨基酸稳定剂，以亲水性的乳糖和成形性好的微晶纤维素为稀释剂，以挤出滚圆技术制湿颗粒剂和流化床包衣技术包衣分别制备出三种不同颜色的颗粒，并装入硬胶囊中。三种颗粒分开制备可以提高制剂稳定性。复方氨维胶囊主要用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗及外科术后或恶性肿瘤的营养补充治疗。本发明制备工艺简单，易于实现规模化生产。
【专利说明】复方氨维胶囊及其制备方法
[0001]【技术领域】:本发明属于生物医药领域，具体涉及复方氨维胶囊及其制备方法，该复方制剂主要用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗及外科术后或恶性肿瘤的营养补充治疗。
[0002]【背景技术】:蛋白质营养不良又称水肿性营养不良或低蛋白血症。蛋白质是机体组织细胞的基本成份，人体的一切组织细胞都含有蛋白质。身体的生长发育，衰老细胞的更新，组织损伤后的修复都离不开蛋白质。蛋白质还是酶、激素和抗体等不可缺少的重要成份。由于蛋白质是两性离子，它具有缓冲作用。蛋白质还是保持体内水分和控制水分分布的决定因素，也是热能的来源之一，Ig蛋白质在体内可以产生16.6千焦热能。如儿童蛋白质营养不足，不仅影响其身体发育和智力发育，还会使整个生理处于异常状态，免疫功能低下，对传染病的抵抗力下降。
[0003]作为机体内第一营养要素的蛋白质，它在食物营养中的作用是显而易见的，但它在人体内并不能直接被利用，而是通过变成氨基酸小分子后被利用的。即它在人体的胃肠道内并不直接被人体所吸收，而是在胃肠道中经过多种消化酶的作用，将高分子蛋白质分解为低分子的多肽或氨基酸后，在小肠内被吸收，沿着肝门静脉进入肝脏。一部分氨基酸在肝脏内进行分解或合成蛋白质；另一部分氨基酸继续随血液分布到各个组织器官，任其选用，合成各种特异性的组织蛋白质。因此，人体对蛋白质的需要实际上是对氨基酸的需要。此外氨基酸还能起氮平衡的作用；可以转变为糖和脂肪，提供人体所需的能量以及参与构成酶、激素及部分维生素，在调节生理机能和催化代谢过程中起着十分重要的作用。
[0004]维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生 理机能障碍而发生某种疾病，一般由食物中获得。B族维生素对促进红细胞的成熟，维持神经系统的正常功能有重要作用，维生素E具有抗衰老作用。
[0005]复方氨维胶囊由11种氨基酸和6种维生素组成，分别制成三种不同颜色的薄膜包衣颗粒，填充于硬胶囊中，用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗及外科手术后或恶性肿瘤的营养补充治疗。其氨基酸组分包括异亮氨酸18mg、亮氨酸10mg、盐酸赖氨酸21.75mg、苯丙氨酸7.5mg、苏氨酸4.0mg、纟颜氨酸6.0mg、色氨酸5.0mg、蛋氨酸18.0mg、盐酸精氨酸10.0mg、谷氨酸15.0mg及甘氨酸25.0mg ;其维生素组分为维生素B1硝酸盐7.5mg、维生素B22.5mg、维生素B67.0mg、维生素E2.0mg、烟酰胺15.0mg及叶酸0.5mg。
[0006]通过文献资料及影响因素的考察，复方氨基酸和维生素对温度、湿度、光照具有不同程度的敏感性，因此在处方中加入络合剂EDTA-2Na和抗氧化剂无水亚硫酸钠起稳定作用。
[0007]微丸制备过程采用挤出滚圆工艺，选用成型性好的微晶纤维素作为载体能够达到比较理想的效果；而此工艺制得的微丸硬度较大，处方加入亲水性的乳糖和超级崩解剂羧甲基淀粉钠，以明显改善微丸的崩解，促进药物的溶出。制备工艺简单，易于实现规模化生产。
[0008]
【发明内容】
:本发明的目的是提供一种复方氨维胶囊及其制备方法。[0009]本发明提供了一种每日服用2次的复方氨维胶囊，其组成如下:
[0010](a)含有11种氨基酸或其盐于组合物中，所述组合物选自:
[0011](I)至少一种活性成分，所述的氨基酸或其盐占所述组合物的50-60重量％ ；
[0012](2)0-0.7重量％无水亚硫酸钠和O-0.5重量％乙二胺四乙酸二钠；
[0013](3)至少一种稀释剂；
[0014](4)至少一种崩解剂；
[0015](b)含有5种维生素或其盐于组合物中，所述组合物选自:
[0016](I)至少一种活性成分，所述的维生素或其盐占所述组合物的30-40重量％ ；
[0017](2)至少一种稀释剂；
[0018](3)至少一种崩解剂；
[0019](c)含有叶酸于组合物中，所述组合物选自:
[0020](I)至少一种活性成分，所述的叶酸占所述组合物的1-2重量％ ；
[0021](2)至少一种稀释剂；
[0022](3)至少一种崩解剂；
[0023](d)各组合物分别于挤出滚圆制湿颗粒使所制组合物成型；
[0024](e)各组合物湿颗粒干燥后分别于流化床包薄膜衣使颗粒圆整光洁；
[0025](f)各组合物包薄膜衣后按处方量分别装入胶囊壳中成三种组分的复方制剂；
[0026]本发明中稀释剂选自乳糖，微晶纤维素。
[0027]本发明中崩解剂可促进微丸的溶出，其特征在于选自羧甲基淀粉钠。
[0028]本发明中包衣材料选自羟丙甲纤维素。
[0029]本发明中抗氧剂可防止氨基酸被氧化，增加氨基酸的稳定性，其特征在于选自无水亚硫酸钠。[0030]本发明中金属离子络合剂可以防止氨基酸与金属离子反应，增加氨基酸的稳定性，其特征在于选自乙二胺四乙酸二钠。
[0031]本发明中制备方法，其特征在于所述的氨基酸、维生素和叶酸及其盐与分别与所述的辅料进行混合，形成混合物，向所述的混合物中分别加入水制软材，分别于挤出滚圆机中制湿颗粒，干燥后分别于流化床包薄膜衣，最后按处方量分别装入同一胶囊中形成三种组分的复方制剂。
[0032]本发明的一个目的提供了一种能辅助治疗各种疾病所致的低蛋白血症以及术后营养补助的方法。
[0033]本发明的另一目的是提供了一种能能辅助治疗各种疾病所致的低蛋白血症以及术后营养补助的配方。
[0034]本发明的另一目的是提供了一种更为稳定的制剂技术，不仅可以提高制剂稳定性，且制备工艺简单，易于实现规模化生产。
[0035]上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体口服剂型，该剂型包括11种氨基酸和6种维生素，其中剂型的体外溶出度(采用中国药典2010年版二部附录XC第一法在IOOrpm下于IOOOml水质缓冲液(pH在1.0-7.0溶液中37°C下测定)45min后溶出的维生素B2为不少于70 %，体外释放率依赖pH值，在水溶液中溶出最快。【专利附图】
【附图说明】:
[0036]图1为实施例1复方氨维胶囊和市售制剂在0.1mol / L的盐酸溶液中的溶出曲线比较。
[0037]图2为实施例1复方氨维胶囊和市售制剂在PH3.8的醋酸缓冲溶液中的溶出曲线比较。
[0038]图3为实施例1复方氨维胶囊和市售制剂在PH6.8的磷酸缓冲溶液中的溶出曲线比较。
[0039]图4为实施例1复方氨维胶囊和市售制剂在水中的溶出曲线比较。
[0040]图5为实施例1复方氨维胶囊在上述四种介质中释放曲线比较。
[0041]图6为实施例1复方氨维胶囊三批和市售制剂在水中的释放曲线比较。
【具体实施方式】:
[0042]实施例1
[0043](a)白色薄膜包衣颗粒
[0044]
异亮氨酸18.0mg
亮氨酸l0.0mg
盐酸赖氨酸21.75mg
苯丙氨酸7.5mg
苏氨酸4.0mg
缬氨酸6.0mg
色氨酸5.0mg
蛋氨酸18.0mg
盐酸精氨酸l0.0mg
谷氨酸15.0mg
甘氛酸25.0mg
乙二胺四乙酸二钠1.275mg
[0045]无水亚硫酸钠1.912mg
羧甲基淀粉钠21.25mg
乳糖21.25mg
微晶纤维素85.0mg
羟丙甲纤维素E55.24mg
[0046](b)橙色薄膜包衣颗粒
[0047]
维生素BI硝酸盐7.5mg
维生素B22.5mg
维生素B67.0mg
维生素E2.0mg
烟酰胺15.0mg
羧甲基淀粉钠4.65mg
乳糖4.65mg
微晶纤维素32.55mg
羟丙甲纤维素E51.53mg
(c)黄色薄膜包衣颗粒
叶酸0.5mg
羧甲基淀粉钠2.5mg
乳糖2.5mg
微晶纤维素20mg
羟丙甲纤维素E50.51mg
[0048]实施例1复方氨维胶囊的制备工艺:
[0049](a)白色薄膜衣颗粒的制备:
[0050]①按照处方称取除羟丙甲纤维素E5的所有成分，按等量递增法混合均匀，用水制软材，采用挤出滚圆机制湿颗粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0051]②将干燥后的颗粒于简易流化床进行包衣，以5%羟丙甲纤维素E5的80%乙醇溶液为包衣液，薄膜包衣增重至2%左右时停止包衣。
[0052](b)橙色薄膜包衣颗粒的制备:
[0053]①按照处方称取各原料，将维生素E溶于适量无水乙醇，其余成分等量递增法混合均匀，用溶有维生素E的无水乙醇溶液与之混合，干燥过60目筛混合均匀，再按等量递增法加入其余辅料(除羟丙甲纤维素E5)并混合均匀，以水为粘合剂制软材，采用挤出滚圆机制湿颗粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0054]②将干燥后的颗粒于简易流化床进行包衣，以5%羟丙甲纤维素E5的80%醇溶液为包衣液，薄膜包衣增重至2%左右时停止包衣。
[0055](C)黄色薄膜包衣颗粒的制备:
[0056]①按照处方称取除羟丙甲纤维素E5的所有成分，按等量递增法混合均匀，以水为粘合剂制软材，采用挤出滚圆机制湿颗粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0057]②将干燥后的颗粒于简易流化床进行包衣，以5%羟丙甲纤维素E5的80%乙醇溶液为包衣液，薄膜包衣增重至2%左右时停止包衣。
[0058](d)将三种不同颜色的颗粒装入硬质胶囊壳中。
[0059]实施例1-实施例3复方氨维胶囊的溶出度测定方法:
[0060]按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以IOOOml的水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经设定的时间点时，取溶液5ml(取完后及时补充37±0.5°C的相同溶液)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取维生素B2对照品适量，用水溶解制成浓度约为2.5yg / ml的对照品溶液；照含量测定项下维生素B2的色谱条件，精密量取对照品溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪；以维生素Β2峰的峰面积按外标法计算累积溶出率，绘制溶出曲线。
[0061]实施例1中复方氨维胶囊在四种介质中(0.1mol / L盐酸溶液、ρΗ3.8醋酸盐缓冲液、ρΗ6.8磷酸盐缓冲液、水 )的溶出曲线图详见图1-图5，三个不同批号的制剂与市售制剂在水中的溶出曲线比较见图6，表明维生素Β2的溶出速率随着溶出介质pH的增加而增加，在水中溶出最快，30min时累积溶出率已达80%以上。与市售制剂相比，维生素B2在四种介质中相似因子f2值均大于50。按照实施例1制得的复方氨维胶囊微丸圆整度较好且各活性成分的稳定性良好。
[0062]实施例2
[0063](a)白色薄膜包衣颗粒
[0064]异亮氧酸18.0mg
亮氣酸l0.0mg
盐酸赖氨酸21.75mg
苯丙氨酸7.5mg
苏氣酸4.0mg
缴氧酸6.0mg
色氨酸5.0mg
蛋氨酸18.0mg
盐酸精氨酸l0.0mg
谷氨酸15.0mg
甘氨酸25.0mg
乙二胺四乙酸二钠1.275mg
无水亚硫酸纳1.912mg
竣甲基淀粉纳21.25mg
乳糖21.25mg
微晶纤维素85.0mg
轻丙甲纤维素E55.24mg
[0065](b)橙色薄膜包衣颗粒
[0066]
维生素BI硝酸盐7.5mg
维生素B22.5mg
维生素B67.0mg
维生素E2.0mg
烟酰胺15.0mg
叶酸0.5mg
[0067]微晶纤维素32.55mg
羟丙甲纤维素E51.53mg
[0068]实施例2-5复方氨维胶囊的制备工艺:[0069](a)白色薄膜衣颗粒的制备:
[0070]①按照处方称取除羟丙甲纤维素E5的所有成分，按等量递增法混合均匀，用水制软材，采用挤出滚圆机制湿颗粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0071]②将干燥后的颗粒于简易流化床进行包衣，以5%羟丙甲纤维素E5的80%乙醇溶液，薄膜包衣增重至2%左右时停止包衣。
[0072](b)橙色薄膜包衣颗粒的制备:
[0073]①按照处方称取各原料，将维生素E溶于适量无水乙醇，其余成分等量递增法混合均匀，用溶有维生素E的无水乙醇溶液与之混合，干燥过60目筛混合均匀，再按等量递增法加入其余辅料(除羟丙甲纤维素E5)并混合均匀，以水为粘合剂制软材，采用挤出滚圆机制湿颗粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥Ih。
[0074]②将干燥后的颗粒于简易流化床进行包衣，以5%羟丙甲纤维素E5的80%乙醇溶液，薄膜包衣增重至2%左右时停止包衣。
[0075](C)将两种不同颜色的颗粒装入硬胶囊中。
[0076]实施例2中所制得的微丸圆整度较好，但硬度比较大，在水中不易崩解。
[0077]实施例3
[0078](a)白色薄膜包衣颗粒
[0079]
【权利要求】
1.本发明提供了一种每日服用2次的复方氨维胶囊，其组成如下: (a)含有11种氨基酸或其盐于组合物中，所述组合物选自: (1)至少一种活性成分，所述的氨基酸或其盐占所述组合物的50-60重量％； (2)0-0.7重量％无水亚硫酸钠和O-0.5重量％乙二胺四乙酸二钠； (3)至少一种稀释剂； (4)至少一种崩解剂； (b)含有5种维生素或其盐于组合物中，所述组合物选自: (1)至少一种活性成分，所述的维生素或其盐占所述组合物的30-40重量％； (2)至少一种稀释剂； (3)至少一种崩解剂； (c)含有叶酸于组合物中，所述组合物选自: (1)至少一种活性成分，所述的叶酸占所述组合物的1-2重量％； (2)至少一种稀释剂； (3)至少一种崩解剂； (d)各组合物分别于挤出滚圆制湿颗粒使所制组合物成型； (e)各组合物湿颗粒干燥后分别于流化床包薄膜衣使颗粒圆整光洁； (f)各组合物包薄膜衣后按处方量分别装入胶囊壳中成三种组分的复方制剂。
2.根据权利要求1所述的制剂中，其稀释剂选自乳糖，微晶纤维素。
3.根据权利要求1所述的制剂中，其崩解剂可促进微丸的溶出，其特征在于选自羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的制剂中，其包衣材料选自羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1所述制剂中，其抗氧剂可防止氨基酸被氧化，增加氨基酸的稳定性，其特征在于选自无水亚硫酸钠。
6.根据权利要求1所述制剂中，其金属离子络合剂可以防止氨基酸与金属离子反应，增加氨基酸的稳定性，其特征在于选自乙二胺四乙酸二钠。
7.根据权利要求1所述制剂中，其特征在于所述的氨基酸、维生素和叶酸及其盐分别与所述的辅料进行混合，形成混合物，向所述的混合物中分别加入水制软材，分别于挤出滚圆机中制湿颗粒，干燥后分别于流化床包薄膜衣，最后按处方量分别装入同一胶囊中形成三种组分的复方制剂。
【文档编号】A61K9/48GK103446157SQ201310418000
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】尹莉芳, 涂秋榕, 曹林, 狄斌, 朱春莉, 李海霞 申请人:中国药科大学