一种裸花紫珠微丸胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及裸花紫珠提取物的微丸(胶囊)及其制备方法。本发明的微丸包含：裸花紫珠提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。本发明还涉及包含所述微丸的包衣微丸，以及所述微丸的制备方法。本发明微丸可以结合缓控释或肠溶微丸技术，制备出缓控释胶囊或肠溶微丸胶囊制剂。本发明的微丸制剂所选用主药与辅料的种类、配比剂量合理，具有良好的产率，并且具有稳定安全、溶出率高、生物利用度高、副作用小、和／或给药方便等优点。
【专利说明】一种裸花紫珠微丸胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种裸花紫珠提取物的微丸(胶囊)及其制备方法，特别涉及可用于治疗细菌感染引起的炎症，急性传染性肝炎，呼吸道和消化道出血的裸花紫珠植物提取物制成的微丸(胶囊)及其制备方法。
【背景技术】
[0002]裸花紫珠(callicarpanudif1raHook.exArn)为马鞭草科(Verbenaceae)紫珠属植物，主产于我国海南，是一种海南地道药材，我国广东、广西也有分布。国外主要分布于印度、越南和马来西亚。其根、叶可入药，有抗菌止血，消炎解毒，散瘀消肿，驱风祛湿等功效，主治化脓性炎症、急性传染肝炎、呼吸道及消化道出血、创伤出血等症，外用治烧、烫伤及外伤出血等。 [0003]现有技术均报道裸花紫珠提取物具有相应的生物学活性，如抗菌止血，消炎解毒，散瘀消肿，驱风祛湿等.裸花紫珠味苦性凉，兼味涩，无毒。既能清热凉血，又能收敛止血。《海南岛常用中草药手册》载本品“散瘀消肿，止血。治鼻紐，咳血，肺咯血，胃溃疡出血，跌打肿痛，外伤出血。”《福建民间草药》亦谓能“活瘀，止血，消炎，解郁”，且单味应用于肠胃出血、咯血和衄血的治疗。本品入肝、肺、胃经，故尤对上述诸经邪热壅盛所致的出血证，如咯血、吐血、便血疗效卓著，常单用取效。现代研究亦表明:裸花紫珠能降低血管通透性，缩短实验动物的出血时间及凝血时间，兴奋平滑肌，收缩血管的作用，从而具有止血作用；另外还有对病毒性肝炎，尚有保肝降酶作用。目前，裸花紫珠以普通片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和软胶囊的剂型形式用于临床。例如中国专利200910006088.7公开了一种通过改进裸花紫珠提取工艺而制备其相应的喷雾剂、片剂、胶囊、口服液或颗粒剂，但该专利公开的提取方法需要使用柱层析(打孔吸附树脂)进行纯化和分离，不仅提高了生产成本，而且导致了裸花紫珠有效成分的流失，降低了药效，而且所制备的普通制剂也没有足够的稳定性，无法满足工业化生产的需要。又如中国专利200410088712.x公开了一种裸花紫珠胶囊制剂，该制剂由裸花紫珠提取物加淀粉和硬脂酸镁经制粒并将颗粒装入胶囊中制备得到，该普通胶囊的稳定性不高，而且质量不可控，也难以满足工业化生产的要求。再如，中国专利200510020760.x公开了一种裸花紫珠分散片，该分散片由裸花紫珠提取物、分散片用辅料制备而成。
[0004]然而，上述普通剂型本身的稳定性不高，加之裸花紫珠药材的苦涩味，目前不能满足临床不同患者尤其老幼和吞咽困难的患者的不同适应症的需求。微丸是指直径小于
2.5mm的球状制剂。微丸服用后可均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大，从而可提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性；在胃肠道的吸收受胃排空的影响较小，吸收均匀，个体间生物利用度差异小；流动性好，便于包装、分剂量。制成缓释、控释或肠溶微丸可控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗目的。
[0005]关于裸花紫珠，目前尚未有微丸剂型的报道和应用于临床，由于微丸剂型具有提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性、制成缓控释或肠溶微丸可控制药物的释放速度等独体优点，因此寻找一种适合于裸花紫珠植物提取物微丸的配方对于本领域技术人员而言是极具价值的。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种可用于治疗细菌感染引起的炎症，急性传染性肝炎，呼吸道和消化道出血的裸花紫珠植物提取物微丸、由该微丸制备的胶囊以及所述微丸和胶囊的制备方法，其中微丸可以制成包衣，以克服裸花紫珠常规制剂在服用过程中味道苦涩适宜服用的问题。此外，本发明提供的微丸具有稳定性和安全性好、副作用小、溶出率高、生物利用度高、服用剂量小、和/或服用方便的特点。
[0007]发明概述
[0008]本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含:裸花紫珠提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含:裸花紫珠提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。
[0009]本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微丸以及涂溃于该微丸表面的衣材。
[0010]本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法。
[0011]发明详述
[0012]本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含:裸花紫珠提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含:裸花紫珠提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。
[0013]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述裸花紫珠提取物是裸花紫珠植物提取物。在一个实施方案中，所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的:取裸花紫珠，除去杂质，捣碎，以10-15倍重量的水加热提取2次，每次加热I小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得裸花紫珠植物提取物。在一个实施方案中，所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的:取裸花紫珠,除去杂质,捣碎，以8倍重量的水加热提取2次，每次加热1.5小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
[0014]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合。
[0015]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
[0016]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤 维素钠及其组合。本发明发现，通过上述稀释剂和崩解剂的组合对于克服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。
[0017]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1_6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物30-75重量％、稀释剂25-60重量％、崩解剂1_6重量％、和任选的粘合剂,且各组分的重量之和为100重量％。
[0018]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物35-65重量份、稀释剂30-60重量份、崩解剂1_6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物35-65重量％、稀释剂30-60重量％、崩解剂1_6重量％、和任选的粘合剂,且各组分的重量之和为100重量％。
[0019]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含:裸花紫珠提取物40-60重量％、稀释剂35-60重量％、崩解剂2-4重量％、和任选的粘合剂,且各组分的重量之和为100重量％。
[0020]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含:0-10重量份的粘合剂，优选粘合剂为0-5重量份，优选粘合剂为0-2.5重量份，优选粘合剂为0.5-2.5重量份。在一个实施方案中，所述微丸包含:0-10重量％的粘合剂,优选粘合剂为0-5重量优选粘合剂为0-2.5重量％，优选粘合剂为0.5-2.5重量％。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。
[0021]在本发明第一方面所·述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素并且所述崩解剂是交联聚维酮。
[0022]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉和乳糖的组合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。
[0023]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
[0024]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。
[0025]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉、乳糖和糊精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。
[0026]在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸基本上包含实施例1-5所述配方和任选的适量粘合剂。
[0027]本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微丸以及涂溃于该微丸表面的衣材。
[0028]在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。本领域技术人员根据已有知识知晓所述缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材的组成及其施用于本发明微丸的用量。
[0029]在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣材、或控释衣材。在一个实施方案中，其中所述缓释衣材或控释衣材包含聚合物材料、致孔剂和抗粘剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
[0030]在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述肠溶衣材包含聚合物材料。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。
[0031]本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法，其包括以下步骤:
[0032]I)取裸花紫珠提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；
[0033]2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材；
[0034]3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥。
[0035]在本发明第三方面的方法中，所述裸花紫珠提取物、稀释剂、崩解剂、粘合剂等如本发明第一方面所述。
[0036]本发明第一方面所述微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。
[0037]下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
[0038]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0039]在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百分数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微丸中全部组分的总和为100%。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表示时，各组分的总量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。例如本文提及“微丸包含:裸花紫珠提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1-6重量份”时，该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物30克、稀释剂60克、崩解剂I克；或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物75克、稀释剂60克、崩解剂6克；或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物约45克、稀释剂约55克、崩解剂约5克，各组分共计100克，且不含粘合剂(以水为润湿剂)。
[0040]在本发明中，术语“重量％ ”时，是指以重量计的百分数。
[0041]在一个实施方案中，本发明的微丸由30%-90%和辅料10%-70%所组成，其中辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂，其中稀释剂10% -60%、崩解剂0.5% -10%、粘合剂0-10%。
[0042]在一个实施方案中，本发明的的制备方法如下:取除杂并捣碎的裸花紫珠10kg，以8-15倍重量的水加热提取2次，每次加热1-1.5小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
[0043]在一个实施方案中，本发明的可以是质量可控的浸膏、喷雾干燥的粉末中的一种或两种混合物。
[0044]在一个实施方案中，本发明的微丸所述的稀释剂为用微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇和海藻酸钠中的一种或几种。
[0045]在一个实施方案中，本发明微丸可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制剂的制备方法进行制备，也可按照下述方法进行制备:
[0046](I)取，加入辅料稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；
[0047](2)加入含有粘合剂的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为粘合剂；或直接加入一定量的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂；
[0048](3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸。
[0049]本发明的微丸可以制备成缓释、控释或肠溶微丸制剂。制备成缓释、控释微丸，其中聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种；致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或几种；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。制备成肠溶微丸，其中的肠溶衣的聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。制备成微丸胶囊，或者缓释、控释、肠溶微丸，其制备方法包括锅滚动包衣法、流化床包衣法、压制包衣法、热熔包衣法。
[0050]本发明发现，本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。
[0051]根据本发明，所获得的微丸具有如下特点:
[0052]I)微丸体积小，均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大，受胃排空的影响较小，吸收均匀，可提高生物利用度和减少胃肠道刺激性；
[0053]2)提高药物的稳定性，使物质免受外界环境的影响；
[0054]3)屏蔽气味、延长挥发性物质的储存时间；
[0055]4)流动性好、不易破碎,制成胶囊时易填充；
[0056]5)便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用；
[0057]6)制成缓释、控释或肠溶微丸，有效控制释药的速度、部位和时间，延长有效的血药浓度、减少用药次数和总剂量；
[0058]7)制备方法是在常规微丸制备方法的基础上对制备过程中的各种提取时间、干燥温度、辅料种类和加入量经过多次试验研究进行优化，具有配比合理、工艺简单，易于控制，产品质量稳定的特点。
【具体实施方式】
[0059]下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0060]本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0061]制备例:的制备
[0062]制备例1:取IOOkg裸花紫珠药材，加水1500kg，浸泡2小时，加热煮沸I小时，倒出煎液，药渣中再次加水1500kg，加热煮沸90分钟，合并两次煎液，过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.14~1.25(60°C热测)，冷冻干燥，得裸花紫珠提取物
[0063]制备例2:取除杂并捣碎的裸花紫珠100kg，每次加水1000kg加热提取2次，每次加热I小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
[0064]制备例3:取除杂并捣碎的裸花紫珠100kg，每次加水800kg加热提取2次，每次加热1.5小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
[0065]下文试验中所用，如未另外指明，是指本发明上述制备例所得的。
[0066]实施例1、微丸的制备
[0067]处方配比:
[0068]
【权利要求】
1.一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸由以下重量配比的组分制备而成:裸花紫珠提取物40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和0_1重量份微粉硅胶，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖或其中任意两种及以上的组合，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其中任意两种及以上的组合。
2.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素并且所述崩解剂是交联聚维酮。
3.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是淀粉和乳糖的组合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉纳。
4.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。
6.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是淀粉、乳糖和糊精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。
7.权利要求1至6任一项的微丸，其中所述裸花紫珠提取物是裸花紫珠植物提取物。
8.根据权利要求7的微丸，其中所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的:取裸花紫珠，除去杂质，捣碎，以8-15倍重量的水加热提取2次，每次加热1-1.5小时:合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14~1.25(60°C热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得裸花紫珠植物提取物。
9.一种包衣微丸，其包括权利要求1至8任一项所述微丸以及涂溃于该微丸表面的衣材。
10.一种裸花紫珠微丸胶囊，该胶囊包含权利要求1至9中任意一项所述的裸花紫珠微丸。
11.制备权利要求1至8任一项的所述微丸的方法，其包括以下步骤: 1)取裸花紫珠提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎； 2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材； 3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥。
【文档编号】A61P11/00GK103566055SQ201310441590
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】许力宏, 张宏民 申请人:许力宏, 张宏民