双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送的制作方法
【专利摘要】本发明公开了在治疗期望的浓度下的双氯芬酸、卡马西平和苄达明的溶液以及在室温下稳定延长时间段的溶液。
【专利说明】双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送
[0001]本申请是申请日为2010年I月22日，申请号为201080005504.2，发明名称为“双
氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送”的申请的分案申请。
[0002]本申请要求2009年I月30日提交的美国临时申请第61/206，399号的权益。
发明领域
[0003]本发明通常涉及用于局部施用的呈溶液形式的药物制剂的领域。
[0004]发明背景
[0005]双氯芬酸由于其众所周知的止痛、抗炎、退热、抗关节炎、消炎和抗风湿性质而是广泛使用的药物。Brogden等人，Diclofenac sodium:a review of its pharmacologicalproperties and therapeutic use in rheumatic diseases and pain of variousorigins (双氯芬酸钠:其在风湿性疾病和不同原因的疼痛中的药理性质和治疗应用的综述)，Drugs20(l):24-48 (1980)。它是非甾族抗炎药(“NSAID”)。在化学性质上，双氯芬酸是苯乙酸的衍生物且包含羧酸基团。就这点而论，双氯芬酸是弱酸(具有大约4的pKa值)且是相对亲脂的分子。此小的、亲脂性分子通常可以在所有组织和系统中快速地进入和扩散，例如，它可以分布到血液、肌肉、皮肤、间质组织和滑液中。
[0006]双氯芬酸通常是以片剂形式口服。虽然已经尝试制备包括双氯芬酸的药物有效性溶液，但这些尝试并未得到令人满意的药剂，因为双氯芬酸在溶液中的溶解性差。为了改善其溶解性，双氯芬酸以其盐的形式来使用。习惯上使用的双氯芬酸盐是钠、钾或其它碱金属和碱土金属盐，以及有机性质的盐，例如二乙基铵(DEA)、N)-(2-羟乙基)吡咯烷(DHEP)、诸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的碱性氨基酸、或具有使所得到的盐稍微更溶于水溶液的能力的其它药理学上可接受的有机碱的盐。O’Connor&Corrigan, Comparison of thephysicochemical properties of the hydroxyethyl pyrrolidine diethylamine andsodium salt forms of diclofenac (双氯芬酸的轻乙基吡咯焼二乙胺和钠盐形式的物理化学性质的比较)，Int’ 1.J.Pharma.222:281-293(2001) ;Chiarini 等人，pH-solubilityrelationship and partition coefficients for some anti~inflammatoryarylaliphatic acids (一些抗炎的芳基脂族酸的pH-溶解度关系和分配系数)，Arch.Pharm.(Weinheim)317:268-273(1984);Fini 等人，Diclofenac/N-(2_hydroxyethyl)pyrrolidine:a new salt for an old drug (双氯芬酸/N-(2_轻乙基)吡咯焼:老药的新盐)，Drug Exp.Clin.Res.19:81-88 (1993)。
[0007]这些盐经常溶于DMSO中，DMSO作为医用溶剂的安全性是令人怀疑的。两个另外的问题限制了当前对双氯芬酸钠的液体施用的应用。其中一个问题是盐形式的双氯芬酸的溶解度仍相当低。另外的限制是双氯芬酸盐倾向于容易地从用诸如乙醇和丙二醇的共溶剂制备的溶液中沉淀出来的事实。例如，含10%乙醇的双氯芬酸钠溶液在局部应用中很可能伴随乙醇的蒸发而沉淀在皮肤上。Nishihata等人，Percutaneous absorption ofdiclofenac in rats and humans:aqueous gel formulation(双氯芬酸在大鼠和人类中的经皮吸收:含水凝胶制剂)，Int.J.Pharm.，46:1-7 (1988)。甚至在含水的溶液、凝胶或乳剂中，双氯芬酸钠可以在水蒸发时，特别是如果该药物不溶于制剂的非挥发性组分时沉淀。这可以解释为何当双氯芬酸钠在制剂中的浓度从1%增加至3%时,其渗透作用降低。FerganyA.Mohammed, Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMCGels in Comparison with Conventional Gel Formulations(NaCMC 凝胶的双氯芬酸钠与常规凝胶制剂的局部渗透特性的比较)，Drug Dev.1nd.Pharm.，27 (10)，1083-1097 (2001)。
[0008]使用固体形式的双氯芬酸引起其它缺陷。甚至对于例如关节炎的适应症，该药物的分布是全身性的且因此整个有机体接触大剂量的药物，在例如关节炎的适应症的情况下，局部施用是更合理的因为局部地应用药物能够有效地到达目标器官或部位，而不大量地进入整个系统。然而，全身递送并不总是所希望的。例如，已知双氯芬酸产生双氯芬酸的致溃疡效果。其它NSAID已知是浓度依赖的且在允许递送所需剂量而没有很大剂量递送系统的情况下局部施用。参见 Roth&Shainhouse, Efficacy and Safety of a TopicalDiclofenac Solution in the Treatment of Primary Osteoarthritis of the Knee:A Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Clinical Trial (局部的双氯芬酸溶液在治疗膝部的原发性骨关节炎中的效力和安全性:随机、双盲、安慰剂对照临床试验)。Arch.1ntern.Med.，164:2017-2023(2004)。 [0009]神经性疼痛是影响几乎1.5%的美国人口的我们社会中的常见问题。卡马西平是美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗神经性疼痛的五种药剂之一。Dobecki D.A.等人，Update on pharmacotheraphy guidelines for the treatment ofneuropathic pain (治疗神经件疼痛的药物疗法准则的最新信息),Curr.Pain HeadacheRe^lO (3): 185-90 (2006)。双氯芬酸及其在局部液体形式中的令人不满意的应用的情况与某些其它镇痛药类似。例如，卡马西平很难以有效剂量置于溶液中并防止其从溶液中沉淀出来。还已知其它NSAID药物苄达明有浓度和溶解度问题。
[0010]苄达明是具有提供快速和延长的疼痛缓解的局部麻醉和止痛性质的局部起效的非甾族抗炎药，且是对于口和咽喉的疼痛的炎性病症的显著的抗炎疗法。TurnbullRS, Benzydamine Hydrochloride (Tantum) in the management of oral inflammatoryconditions (口腔炎性病症治疗中的节达明盐酸盐(Tantum))，Journal of the CanadianDental Association, 61 (2): 127-34(1995)。苄达明碱不溶于水。其作为盐酸盐在局部含水喷雾剂或漱口剂中是可用的。
[0011]因此，期望制备含有双氯芬酸、卡马西平和苄达明的液体溶液，其中这些药物以有效剂量存在于溶液中并在室温下在溶液中保持稳定足够允许合理的商业储存期限的时间段。
[0012]发明概述
[0013]根据一个方面，本发明提供了一种溶液，其包括:来自约1.5%至约20%的双氯芬酸；约0.5%至约5%的卡马西平；约0.5%至约10%的苄达明碱；约2%至约8%的萘普生；和约5%中约20%的布洛芬中的至少一种活性成分，其中每种活性成分以可应用的游离酸或碱的形式或以简单的酯形式(但不作为盐)来提供，
[0014]溶剂，和
[0015]软化剂，
[0016]其中溶液是油性的，可以在约2°C和35°C之间的温度存储，以及，在该温度下，活性成分保留在溶液中而没有沉淀/结晶并且保持化学上未降解持续高达约两年的时间段。
[0017]根据一个实施方案，活性成分是以简单的酯双氯芬酸、游离酸双氯芬酸或简单的酯双氯芬酸和游离酸双氯芬酸的组合提供的、浓度在约5%至约10%之间的双氯芬酸。优选地，如果双氯芬酸以酯来提供，该酯基团是包含高达约10个碳原子的、直链的、基本上未取代的有机分子。更优选地，该酯基团是来自甲基、乙基和丙基中的至少一种。[0018]根据另一个实施方案，溶液还包括至少一种第二活性成分。优选地，第二活性成分选自卡马西平、苄达明碱、萘普生、布洛芬、布比卡因、水杨酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油树脂。更优选地，第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油树脂。根据另一个实施方案，第一活性成分或第二活性成分以碱来提供，且任选地，溶液还包括酸稳定剂。优选地，第一活性成分或第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油树月旨。优选地，酸稳定剂是来自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一种。
[0019]根据又一个实施方案，当溶液包括碱性形式的一种活性成分和酸性形式的一种活性成分时，任选地，溶液还包括酸稳定剂。优选地，酸稳定剂是来自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一种。
[0020]根据又一个实施方案，溶剂是来自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三缩四乙二醇(四甘醇)、一缩二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉叶油素和甘油中的至少一种。优选地，溶剂是来自约5%的乙醇、浓度在约15%至约35%之间的乙氧基二甘醇、浓度在约10%至约40%之间的四甘醇和浓度在约10%至约60%之间的肉豆蘧酸异丙酯中的至少一种。更优选地,溶剂是约5%的乙醇、在约20%至约35%的之间的乙氧基二甘醇，或在约30%至约50%之间的肉豆蘧酸异丙酯。
[0021 ] 根据又一个实施方案，软化剂是植物油、酯或脂肪。优选地，植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄榄油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蘧油、米糠油、霍霍巴油、棕榈油或椰子油。
[0022]根据又一个实施方案，溶液还包括防腐剂。优选地，防腐剂是来自包括对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯、丁酯、异丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的组的至少一种。
[0023]根据又一个实施方案，溶液包括来自抗氧化剂、防腐剂、香料、表面活性剂和薄荷醇中的至少一种进一步的成分。优选地，进一步的成分是桉叶油素、乙酸生育酚、丁基化羟基甲苯、薄荷醇、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨酸、桉树油、小豆蘧油、亚麻籽油、挥发油或肉豆蘧酸异丙酯。
[0024]发明详述
[0025]本发明提供了一种溶液，其包括提供良好的治疗(止痛、抗炎、退热、抗关节炎、消炎和抗风湿)效果的足够浓度的呈液体或凝胶形式的某些NSAID药物。该溶液在室温下物理和化学上稳定持续多个月或更长的时间段，长达至少约24个月。与所尝试的方法相反，本发明采取由游离酸或根据药物的化学性质由游离碱起始的方法。可选择地，药物以简单酯的形式来提供。
[0026]在优选的实施例中，NSAID是双氯芬酸。然而，制备高浓度的游离酸或简单酯的双氯芬酸溶液仍具有挑战且需要仔细选择溶剂。至少对于由双氯芬酸的酸形式制备的并进一步包括碱性形式的另外药物例如利多卡因的溶液，需要仔细选择酸稳定剂。双氯芬酸的游离酸或简单酯形式的制剂是获得双氯芬酸的商业上期望水平的浓度和溶解度的关键。
[0027]本文所公开的并显示用于双氯芬酸的原理(以游离酸或游离碱或简单酯提供的药物)和制剂在制备诸如卡马西平、萘普生、布洛芬和苄达明的其它化合物的浓的且稳定的溶液方面也是关键性的。
[0028]因此，本发明制备一种溶液，其包括(w: V)至少约0.5%且高达约20%的双氯芬酸。优选地，该溶液包括5%至10%的双氯芬酸。此溶液中的双氯芬酸是游离酸、或多种简单酯中的至少一种、或这些双氯芬酸形式的某些组合。
[0029]双氯芬酸是苯乙酸的衍生物且含有羧酸基团。双氯芬酸的结构和IUPAC所指定的正式名称是
[0030]
【权利要求】
1.一种溶液，包括: 来自1.5%至20%的双氯芬酸；0.5%至5%的卡马西平；0.5%至10%的苄达明碱；2%至8%的萘普生；和5%至20%的布洛芬中的至少一种活性成分，其中每种活性成分以可应用的游离酸或游离碱的形式或以简单的酯形式而不是作为盐来提供， 溶剂，和 软化剂， 其中所述溶液是油性的，能够在2°C到35°C之间的温度下存储，且在该温度下，所述活性成分保持在溶液中而不会沉淀/结晶并且保持化学上未降解持续长达两年的时间段。
2.如权利要求1所述的溶液，其中所述活性成分是以简单的酯双氯芬酸、游离酸双氯芬酸或简单的酯双氯芬酸和游离酸双氯芬酸的组合提供的浓度在5%至10%之间的双氯芬酸。
3.如权利要求2所述的溶液，其中酯基团是包含高达10个碳原子的直链、基本上未取代的有机分子。
4.如权利要求3所述的溶液，其中所述酯基团是来自甲基、乙基和丙基中的至少一种。
5.如权利要求1所述的溶液 ，还包括至少一种第二活性成分。
6.如权利要求5所述的溶液，其中所述第二活性成分选自卡马西平、苄达明碱、萘普生、布洛芬、布比卡因、水杨酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油树脂。
7.如权利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分以碱来提供，且任选地，所述溶液还包括酸稳定剂。
8.如权利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油树脂。
9.如权利要求8所述的溶液，其中所述酸稳定剂是来自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗坏血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一种。
10.如权利要求1所述的溶液，其中所述溶剂是来自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三缩四乙二醇、一缩二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉叶油素和甘油中的至少一种。
11.如权利要求10所述的溶液，其中所述溶剂是来自5%的乙醇、浓度在15%至35%之间的乙氧基二甘醇、浓度在10%至40%之间的四甘醇和浓度在10%至60%之间的肉豆蘧酸异丙酯中的至少一种。
12.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是5%的乙醇。
13.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是在20%至35%之间的乙氧基二甘醇。
14.如权利要求11所述的溶液，其中所述溶剂是在30%至50%之间的肉豆蘧酸异丙酯。
15.如权利要求1所述的溶液，其中所述软化剂是植物油、酯或脂肪。
16.如权利要求15所述的溶液，其中所述植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄榄油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蘧油、米糠油、霍霍巴油、棕榈油或椰子油。
17.如权利要求1所述的溶液，还包括防腐剂。
18.如权利要求17所述的溶液，其中所述防腐剂是来自对羟基苯甲酸酯类(甲酯、丙酯、丁酯、异丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的组的至少一种。
19.如权利要求1所述的溶液，还包括来自抗氧化剂、防腐剂、香料、表面活性剂和薄荷醇中的至少一种另外的成分。
20.如权利要求1所述的溶液，其中所述另外的成分是桉叶油素、乙酸生育酚、丁基化羟基甲苯、薄荷醇、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨酸、桉树油、小豆蘧油、亚麻籽油、挥发油或肉豆蘧酸异丙酯。
【文档编号】A61K31/416GK103536596SQ201310447442
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2010年1月22日 优先权日:2009年1月30日
【发明者】斯蒂芬·K·多尔杜努 申请人:克迪斯药品有限公司