阿哌沙班的多晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种具有抗血栓活性的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的多晶型及其制备方法。本发明通过在不同条件下对阿哌沙班粗品进行结晶，得到具有较高的纯度和较好的收率的晶体阿哌沙班晶型和无定形阿哌沙班，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
【专利说明】阿哌沙班的多晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种具有抗血栓活性的1-(4-甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺的多晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班(Apixaban),其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)_7_氧代_6-[4-(2_氧代-1-哌啶基)苯基]_4，5,6, 7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化X因子抑制剂。在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班(Razaxaban)，主要适用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批
准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
[0003]
【权利要求】
1.晶体形式的阿哌沙班，所述晶体形式的阿哌沙班为阿哌沙班晶型1、晶型I1、晶型II1、晶型IV、晶型V中的一种或多种、或其混晶，其中， 所述阿哌沙班晶型I,使用Cu-Ka辐射，其以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在.12.9±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，22.1±0.2° 处有特征峰； 所述阿哌沙班的晶型II,使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在.5.8±0.2°，7.4±0.2°，15.9±0.2°，18.0±0.2°，23.6±0.2° 处有特征峰； 所述阿哌沙班晶型III,使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在.12.8±0.2。，13.9±0.2。，1 6.9±0.2°，18.4±0.2。，22.1±0.2。有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 6.0±0.2 °，7.1±0.2 °，13.6±0.2 °，16.1±0.2 °，17.6±0.2 °，21.7±0.2 °，.22.8±0.2°处有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在.5.8±0.2°，11.5±0.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利I所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 8.5±0.2°，12.3±0.2°，12.9±0.2°，13.9±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，.18.5±0.2 °，18.9±0.2 °，19.6±0.2 °，21.1±0.2 °，21.5±0.2 °，22.1±0.2 °，.22.3 ±0.2°处具有特征峰； 所述阿哌沙班晶型II,使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 5.8±0.2 °，7.4±0.2 °，13.5±0.2 °，15.9±0.2 °，16.2±0.2 °，16.8±0.2 °，.18.0±0.2°，20.1±0.2°，20.8±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，处有特征峰； 所述阿哌沙班晶型III,使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 5.4±0.2 °，8.4±0.2 °，10.9±0.2 °，12.2±0.2 °，12.8±0.2 °，13.9±0.2 °，.16.2±0.2 °，16.9±0.2 °，18.4±0.2 °，18.7±0.2 °，19.5±0.2 °，21.1±0.2 °，.21.5±0.2。，22.2±0.2。，22.1±0.2。,24.6±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2。处有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 6.0±0.2 °，7.1±0.2 °，12.8±0.2 °，13.6±0.2 °，16.1±0.2 °，16.4±0.2 °，.17.6±0.2。，19.1±0.2。，21.7±0.2。，22.8±0.2。，24.4±0.2°，24.6±0.2°，处有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，.21.3±0.2°，23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2° 处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 8.5±0.2°，10.0±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，12.3±0.2°，16.3±0.2°，.17.0±0.2 °，18.5±0.2 °，18.9±0.2 °，19.6±0.2 °，21.1±0.2 °，21.5±0.2 °，.22.0±0.2°，22.3±0.2°，24.8±0.2°，27.0±0.2°，29.9±0.2°，32.7±0.2° 处具有特征峰；所述阿哌沙班晶型II,使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射在 5.8±0.2 °，7.4±0.2 °，11.7±0.2 °，13.5±0.2 °，15.9±0.2 °，16.2±0.2 °，.16.8±0.2 °，18.0±0.2 °，18.8±0.2 °，20.1±0.2 °，20.5±0.2 °，20.8±0.2 °，.21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2° 处有特征峰； 所述阿哌沙班晶型III,使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射在 5. 4±0. 2 °，8. 4±0. 2 °，10. 9±0. 2 °，12. 2±0. 2 °，12. 8±0. 2 °，13. 9±0. 2 °，.16. 2±0. 2 °，16. 9±0. 2 °，18. 4±0. 2 °，18. 7±0. 2 °，19. 5±0. 2 °，21. 1±0. 2 °，.21.5±0. 2 °，22. 2±0. 2 °，22. 1±0. 2 °，24. 6±0. 2 °，26. 9±0. 2 °，27. 6±0. 2 °，.28.6±0.2°，29.1±0.2°，29.7±0.2°，32.7±0.2° 处有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射在 6.0±0.2 °，7.1±0.2 °，11.0±0.2 °，12.8±0.2 °，13.6±0.2 °，15.1±0.2 °，.15. 7±0. 2 °，16. 1±0. 2 °，16. 4±0. 2 °，17. 6±0. 2 °，18. 0±0. 2 °，19. 1±0. 2 °，.20.6±0. 2 °，21.7±0. 2 °，22. 8±0. 2 °，24. 4±0. 2 °，24. 6±0. 2 °，26. 1±0. 2 °，28. 9±0. 2°，30. 1±0. 2°，31.0±0. 2° 处有特征衍射峰； 所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射在 5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.9±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，21.3±0.2°，.23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2° 处有特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述阿哌沙班晶型I具有如图I所示的X-射线粉末衍射图谱； 所述阿哌沙班晶型II具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱； 所述阿哌沙班晶型III具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱； 所述阿哌沙班晶型IV具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱； 所述阿哌沙班晶型V具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析检测在230. 27~252. 87°C有吸热峰； 所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析检测在33. 4~92. 3°C和220. I~248. 6V有吸热峰，且在144.3~218.8°C先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在144.3~181. 5°C和181. 5~218. 8°C分别出现吸热峰和放热峰； 所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析检测在53. 6~91. 1°C和222. 9~252. 8°C有吸热峰，且在141. 4~201. 2 °C先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在141. 4~171. 4°C和171. 4~201. 2°C分别出现吸热峰和放热峰； 所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析检测在53. 5~81. 9°C和218. 7~248. 6°C有吸热峰，且在153. 2~193. 4°C先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在153. 2~172. 1°C和172. I~193. 4°C分别出现吸热峰和放热峰。
6.根据权利要求5所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析检测在239. 88±2°C处有吸热峰； 所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析检测在70±2°C和234. I0C ±2°C处有吸热峰，且在171. 9±2°C和193. 1±2°C分别出现吸收峰和放热峰 所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析检测在81. 7±2°C和239. 3°C处有吸热峰；且在163.8±2°C和186.0±2°C分别出现吸热峰和放热峰； 所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析检测在69.6±2°C和234.8°C处有吸热峰；且在168.6±2°C和175.8±2°C分别出现相邻放热峰和吸热峰。
7.根据权利要求5所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于， 所述阿哌沙班晶型I具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱； 所述阿哌沙班晶型II具有如图4所示的差示扫描量热分析图谱； 所述阿哌沙班晶型IV具有如图7所示的差示扫描量热分析图谱； 所述阿哌沙班晶型V具有如图9所示的差示扫描量热分析图谱。
8.一种无定形形式的阿哌沙班，其特征在于，所述无定形形式的阿哌沙班，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在8±0.2。和18±0.2。有平滑的衍射峰；优选地，所述无定形形式的阿哌沙班具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述形式的阿哌沙班的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: (1)将阿哌沙班加入有机溶剂中，加热溶解，得到阿哌沙班的有机溶剂溶液； (2)将步骤(1)得到的阿哌沙班有机溶剂溶液自然降温至析出固体温度，搅拌析出固体； (3)过滤，真空干燥，得产品。 其中，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:10~60，优选1:15~40，更优选 1:20 ~30 ; 析出固体温度为-10~15°C，优选-10~10°C，更优选-5~5°C，最优选0°C ； 析出固体搅拌时间为析出固体后继续搅拌I~3h，优选I~2h ;且: 当有机溶剂为甲醇时，得到阿哌沙班晶型I ; 当有机溶剂为乙酸乙酯时，得到阿哌沙班晶型II ; 当有机溶剂为乙酸异丙酯时，得到阿哌沙班晶型III ; 当有机溶剂为乙醇时，得到阿哌沙班晶型IV ； 当有机溶剂为1，4- 二氧六环时，得到阿哌沙班晶型V ； 当有机溶剂为二甲亚砜时，得到无定形阿哌沙班。
10.一种阿哌沙班药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8任一项所述的阿哌沙班以及任一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1-8任一项所述的阿哌沙班在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
12.权利要求10所述的药物组合物在在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
【文档编号】A61P7/02GK103539795SQ201310479697
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月14日 优先权日:2013年3月18日
【发明者】张明会, 张占涛, 张勇, 林栋 , 解先业, 隋新 申请人:齐鲁制药有限公司