偏亚砷酸钠用于治疗组织或器官排异的用途
【专利摘要】本发明涉及使用偏亚砷酸钠（NaAsO2）来治疗疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状，包括组织或器官排异。
【专利说明】偏亚砷酸钠用于治疗组织或器官排异的用途
[0001 ] 本申请是中国专利申请N0.200880003873.0的分案申请，原申请的申请日为2008.2.1，申请号为200880003873.0，发明创造名称为砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途。 [0002]本申请要求2007年2月2日提交的、临时申请序列号为N0.60/899，007的优先权，其整体通过引用合并此。
【技术领域】
[0003]本发明涉及使用砷化合物来治疗疼痛和炎症以及治疗自身免疫性和免疫性紊乱的方法和组合物。更具地体，本发明的方法和组合物涉及使用偏亚砷酸钠(NaAsO2)来治疗疼痛、炎症及自身免疫性和免疫性紊乱，包括组织或器官排异。
【背景技术】
[0004]疼痛感觉或疼痛知觉由一组专门的感觉神经元，术语称为痛觉感受器，的外围末梢来调节。各种各样的物理和化学刺激诱导哺乳动物中此种神经元的活化，从而导致识别潜在的有害刺激。然而，不恰当或者过量地活化痛觉感受器能够导致减弱急性或慢性疼痛。
[0005]通常，当游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时会经历疼痛，该游离神经末梢构成皮肤以及某些内在组织的痛觉接收器。该痛觉接收器能够沿着传入神经元将信号传输入中枢神经系统，并从而到达大脑。
[0006]疼痛的原因能够包括炎症、物理伤害、传染病、化学或缺氧损伤、肌肉痉挛和神经性事件或综合症的发作。通过限制功能、减少活动性、合并睡眠(complicating sleep)以及显著地干扰生活质量来无效处理疼痛对经历疼痛的人是有害的。
[0007]炎症是一种生理状态，该生理状态在急性形式下以疼痛、发热、发红、发肿和功能丧失等典型征兆为特征。当组织损坏时能够发生炎性疼痛。例如，物理事件、化学事件和热事件、外科手术、感染和自身免疫性疾病能够造成组织损坏和炎症。当组织损坏时，许多内生性诱导疼痛的物质，例如缓激肽和组胺，能够从受损的组织中释放。该内生性诱导疼痛的物质能够结合至感觉神经末梢的接收器，并从而启动传入的疼痛信号。
[0008]此外，诱导疼痛的物质能够从痛觉传入末梢释放，且从神经末梢释放的神经肽能够加重炎性反应。这样，在炎症期间，可能萌发肽能外围纤维和增量的肽，许多纤维素显示出物质P (SP)与降钙素基因相关的肽(CGRP)共存。物质P能够诱导内皮细胞收缩，其转而造成外渗，而允许其它物质(缓激肽、AIP、组胺)能够进入伤害区(the cite of injury)和传入神经末梢。由感觉神经末梢释放的物质P也能够使肥大细胞颗粒化。由于诸如组胺和血清胺的炎症介质的释放以及催化缓激肽产生的蛋白化解酶的释放，该过程被认为是神经源性炎症中的重要因素。CGRP显然不产生血浆外渗，但是其是有效的血管扩张剂，且也与SP以及其它炎症介质协同作用，以提高血浆外渗。所有上面列出的炎症介质能够敏化疼痛感受器或者产生疼痛。因此，抑制炎症介质的释放和/或活动可能在治疗以下普通炎症性疾病中是有用的:诸如，例如，哮喘、关节炎、皮炎、鼻炎、膀胱炎、齿龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病(astro-1ntestital diseases)或偏头痛。
[0009]尽管炎性疼痛通常是可逆的，且当受损的组织被修复或者诱导疼痛的刺激物被移除时可减退，然而，目前用于治疗慢性炎性疼痛的方法具有许多缺点和不足。因而，治疗疼痛症状的典型的口服给药、注射给药或局部施用的止痛药物，例如，治疗引起炎性疼痛因素的抗生素，能够造成药物大面积全身分布和不良副作用。此外，目前用于炎性疼痛的治疗经历短期的药物疗效，随着可能产生的不断增长的耐药性和抗药性、抗体发展和/或药物依赖和上瘾，必须频繁地重复给药，所有的这些治疗均不能令人满意。而且，频繁的药物施用增加了对患者用药方案的开支，且可能要求患者记得遵守剂量时间表。
[0010]治疗炎性和肌肉疼痛的实例包括阿司匹林和布洛芬在内的非甾体类抗炎药(NSAID);以及诸如吗啡的阿片类药物。
[0011]NSAID通过抑制由受损伤的组织释放的前列腺素的产生来减轻疼痛。已经显示前列腺素是疼痛和炎症的外围介质(如在关节炎疾病中)，以及降低它们的浓度可对患者提供救助。已经表明前列腺素参与脊髓和大脑中疼痛的调节，这可以解释NSAID在某些不涉及炎症或外围组织损伤的疼痛状态中的止痛效果。然而，前列腺仅仅是若干疼痛介质中的一个。因此，NSAID具有活性上限，在此活性上限，增加剂量不会减轻更多疼痛。
[0012]此外，NSAID具有副作用，这限制了其使用。例如，其能够造成对胃肠道的刺激，且长期使用可能导致内脏发展大量的溃疡。这在频繁使用NSAID治疗关节炎症状的高龄患者中显得尤为真实。
[0013]阿片类药物的治疗作用是作用于包括大脑和脊髓在内的中枢神经系统。阿片类药物抑制初级感觉传入(主要为C-纤维)和投射神经元之间神经传递的效率。它们通过促使这些突触双方元素超极化的延长来实现。使用阿片类药物对减轻大部分类型由恶性肿瘤造成的急性疼痛和慢性疼痛是有效的。然而，存在许多对阿片类止痛药部分或者完全抵抗的慢性恶性疼痛状况，尤其是那些涉及神经压迫的状况，例如通过肿瘤的形成和生长。不利的是，阿片类药物也具有不需要的副作用，这些副作用包括:呼吸系统的抑制、便秘、包括镇静的精神效应、欣快症和赖药性。这些副作用在剂量与产生镇痛时的剂量相似时产生，并因而限制了能够施予患者的剂量。此外，诸如吗啡和海洛因的阿片类药物是众所周知的滥用药物，其常常导致耐药性和身体依赖性快速增长。随着耐药性的发展，产生相同止痛效果所必需的药物剂量和频率随时间而增加。这可能导致以下状况:由于之前所提到的副作用，减轻慢性持续性疼痛所必需的剂量可能危及性命。本文所用的术语“慢性”意指疼痛持续一个月或更长。“急性疼痛”定义为比慢性疼痛短，且高强度的疼痛。
[0014]尽管源自炎症和肌肉痉挛的疼痛能够通过初级感觉神经元游离末梢的机械或化学刺激而启动，但是神经性疼痛不要求对外围、游离神经末梢的初始刺激。神经性疼痛是持续性或慢性疼痛综合症，其能够由神经系统、外周神经、背根神经节、背根、或中枢神经系统的损坏而产生。
[0015]神经性疼痛涉及在没有刺激物存在时疼痛信号的传输，并且通常由神经系统的损坏而产生。在大多数情况下，此种疼痛被认为是在外围系统初始损坏(例如，经由直接损伤或全身性疾病)之后，由于外围和中枢神经系统的敏化而出现。神经性疼痛通常是灼痛、刺痛且强度是持续的，且可能有时比初始损伤或诱导其的疾病过程更弱。
[0016]现有的治疗神经性疼痛的药物大多无效。诸如吗啡的阿片类药物是有效的止痛剂，但是它们的使用由于之前所提到的下述不良作用而受到限制:诸如快速发展的耐药性、身体上瘾和停药性质，以及呼吸抑制、精神障碍，以及与伴随性便秘、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经系统的变化相关的降低性肠道运动。此外，神经性疼痛常常对常规阿片类药物镇痛方案不响应或者仅仅部分响应。采用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂克他命或Ct -(2)-肾上腺素激动剂氯压定能够减轻急性或慢性疼痛，并允许降低阿片类药物的消耗量，但是这些制剂常常由于巨大的副作用耐受性差。
[0017]神经性疼痛综合症包括异痛症、诸如带状疱疹后遗神经痛和三叉经痛症的各种神经痛、幻痛和复杂性局部疼痛综合征,诸如反射交感性失誊症和灼性神经痛。灼性神经痛的特点通常是自发性灼痛结合痛觉过敏和痛觉超敏。
[0018]不利的是，没有充分、可测且特定治疗确诊的神经性疼痛的现有方法(Woolf C.etal.，Neuropathic Pain:A etiology, Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancetl999;353:1959-64)，这是因为目前用于神经性疼痛的治疗方法由以下组成:仅仅设法通过心理或职业治疗法来帮助患者来应付，而不是通过减轻或者消除所遭受的疼痛。
[0019]因而，仍然需求用于治疗持续性慢性和急性疼痛(包括炎性疼痛)的改进方法或化合物。也需求用于治疗免疫性和自身免疫性疾病和症状的改进方法和制剂。根据本公开内容，这些需求可通过施用砷化合物来实现。
【发明内容】
[0020]本发明解决了【背景技术】中所记载的局限性，提供了用于减轻炎症和/或慢性、急性和/或疼痛的新方法。本发明部分基于发现和证实诸如偏亚砷酸钠(NaAs02)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐的砷化合物可用来减轻炎症和疼痛。
[0021]根据本发明的一个方面，本公开内容提供用于治疗遭受慢性和/或急性疼痛的哺乳动物(例如，人类)的方法。根据本发明该方面的某些实施方式，本公开内容提供以下方法:使用砷化合物，优选为偏亚砷酸钠(NaAs02)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐，来治疗或预防包括以下的疼痛:例如，内脏痛(诸如胰腺炎)、与癌相关的疼痛(诸如转移性癌)、中枢性疼痛综合症(诸如由中风引起的疼痛)、手术后疼痛综合症(例如，乳房切除术后综合症)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰疼痛)、肌筋膜疼痛(肌肉损伤)、术后和术前疼痛以及预先镇痛、慢性痛、痛经以及与咽痛和各种器官炎性疼痛(哮喘、骨关节炎、风湿性关节炎)相关的疼痛。
[0022]在示例性的实施方式中，本发明提供使用偏亚砷酸钠(NaAs02)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐制备局部、口服或胃肠外用药组合物，以治疗急性和慢性痛觉过敏。
[0023]本发明的一个方面提供了用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物施用在治疗上足够量的无机砷化合物，例如，偏亚砷酸钠(NaAsO2 )、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6),其中，施用这些化合物使得哺乳动物的炎性症状在临床上有显著改善。在本发明的实施方式中，炎性症状临床上有显著改善包括以下中的一个或多个:a)减轻或抑制疼痛；b)减轻或抑制发肿；c)减轻或抑制发红；d)降低或抑制受影响组织的温度；以及e)减少或抑制功能性丧失。
[0024]为了本发明的目的，可以进行下述推断但并不依赖于该推断，即组胺、细胞分裂素和其它多肽释放可能在炎性症状中产生，诸如在哮喘患者肺部产生。因而，在一个实施方式中，本发明的方法包括局部或全身性施用偏亚砷酸钠，以治疗在例如哮喘气道和与癌相关的坏死中出现的炎症和/或组织损伤。
[0025]在另一个实施方式中，本发明的方法在个体受损组织处局部施用偏亚砷酸钠、三氧化二砷和/或六氧化四砷来治疗炎症。
[0026]在其它的实施方式中，本发明提供治疗与炎症，例如在癌相关的疾病或自身免疫性诱发的疾病中的组织纤维症，相关的疼痛和/或组织损伤的方法。可通过本发明方法治疗的免疫性和自身免疫性疾病包括:内分泌、神经肌肉、结缔组织、心肺、骨骼和胃肠系统的免疫性和自身免疫性疾病。尤其是，本发明的砷化合物可用来治疗自身免疫性紊乱和免疫调节紊乱，诸如多发性硬化和其它与免疫相关的症状。
[0027]在另一个实施方式中。由传染病引起的炎症和疼痛(包括细菌性感染、病毒性感染、寄生虫感染)可通过本发明的方法来治疗。
[0028]本发明的方法包括:根据情况施用有效量的偏亚砷酸钠、三氧化二砷和/或六氧化四砷。在优选的实施方式中，该有效量范围从约10微克至约200毫克，优选为分剂量肠胃外、鞘内、口服、通过吸入或局部来给药。
[0029]为了本发明的目的，进一步可以进行下述推断但并不依赖于该推断，即偏亚砷酸钠、三氧化二砷和/或六氧化四砷抑 制和/或损耗参与产生自身免疫性抗体和损害组织的白细胞和淋巴细胞。因而，在示例性的实施方式中，本发明的方法提供局部或全身性施用偏亚砷酸钠、三氧化二砷和/或六氧化四砷，以治疗自身免疫诱发的炎症和/或组织损伤。
[0030]本文中所使用的术语“痛觉过敏”或“痛觉过敏的感觉”是指对疼痛极度敏感,其一种形式是通过损害机体软组织中的痛觉感受器而造成的。能够通过焦点区域、离散区域，或作为更分散的、全身性的形式经历痛觉过敏。调节系统的研究已经证实:可能以后者，即分散的形式经历学习性痛觉过敏。焦点形式通常与损伤有关，且分为两种亚类:原发性痛觉过敏表示痛觉敏感性直接在损伤组织中发生；继发性痛觉过敏表示在周围未受损组织中发生。
[0031]应当理解之前的一般性描述和随后的详细描述仅为示例性和说明性的，其不限制本发明所要求保护的范围。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]图1为对大鼠中骨坏死和炎症的组织病理学评估所获得的数据的柱状图，其中以偏亚砷酸钠处理由肿瘤负荷引起的该骨坏死和炎症。
【具体实施方式】
[0033]本发明提供了治疗患有疼痛和/或炎性疾病或症状的哺乳动物(例如人)的方法。在具体的实施方式中，此种方法包括局部或全身性施用砷化合物，优选为偏亚砷酸钠(NaAsO2)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其形成的盐，以治疗炎症和急性和/或慢性疼痛。
[0034]在某些实施方式中，偏亚砷酸钠(NaAs02)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐用来治疗或预防疼痛，该疼痛包括:例如，内脏痛(诸如胰腺炎、间质性膀胱炎、肾绞痛、前列腺炎、慢性盆腔痛)、与癌相关的疼痛、“阴门处疼痛”，例如外阴痛、幻肢痛、根撕脱、神经根病(疼痛的外伤性单神经病、疼痛的嵌压性神经病、腕管综合症、尺神经病、跗管综合症、疼痛的糖尿病神经病变、疼痛的多神经病、三叉神经痛)、中枢性疼痛综合症(潜在地由神经系统的任何程度的任何损伤造成，其包括但不限于中风、多发性硬化、脊髓损伤)、手术后疼痛综合症(例如，乳房切除术后综合症、开胸手术后综合症、残端痛)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰痛、颈痛、椎管狭窄)、肩痛、重复性运动痛、急性痛诸如牙痛、喉咙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、术后和术前疼痛以及预先镇痛(包括但不限于，一般性手术、整形外科手术和妇产科手术)、慢性痛、痛经(原发性和继发性)、以及与咽痛和包括免疫反应和自身免疫疾病的各种起端炎性疼痛(例如，骨关节炎、风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风、强直性脊柱炎、粘液囊炎、狼疮)。
[0035]本发明的砷化合物也可用于治疗:包括群集性头痛的头痛、预防性和急性使用的偏头痛、中风、闭合性头颅外伤、癌症、浓毒病、齿龈炎、骨质疏松症、良性前列腺增生和膀胱过动症。
[0036]本领域技术人员将理解疼痛是各种类型的紊乱。在本发明的方法和组合物中，术语“疼痛”将表示包括急性和持续性疼痛在内的所有类型的疼痛。优选地，该术语将表示持续性疼痛，诸如但不限于，糖尿病性神经病、肌痛、与躯体形式紊乱相关的疼痛、关节痛、癌痛、颈痛、肩痛、背痛、群集性头痛、紧张型头痛、偏头痛、疱疹、神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、抗NSAID痛、内脏痛、外科手术痛、术后痛、骨损伤痛、接生期间痛、由灼伤产生的痛(包括晒伤)、产后痛、咽痛和包括膀胱炎在内的与泌尿生殖道相关的痛。术语持续性痛也将优选表示伤害性疼痛或伤害性知觉。
[0037]本发明的另一个方面提供了用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物施用在治疗上足够量的无机砷化合物，例如偏亚砷酸钠(NaAsO2),其中，施用该化合物使得在哺乳动物的炎性症状在临床上有显著改善。在本发明的实施方式中，炎性症状在临床上有显著改善包括以下一个或多个:a)减轻或抑制疼痛；b)减轻或抑制发肿；c)减轻或抑制发红；d)减轻或抑制发热；e)减少或抑制功能性丧失。
[0038]哮喘是包括炎症和支气管收缩两种因素的气道疾病。哮喘的治疗方案基于症状的严重性。轻微状况可不用治疗或仅用吸入性β (B)兴奋剂进行治疗，吸入性β (B)兴奋剂影响支气管收缩因素，但是患有较严重哮喘的患者通常以吸入式皮质类固醇有规律地治疗，该吸入式皮质类固醇在很大程度上本身是抗炎的。
[0039]本发明的某些其它实施方式中，偏亚砷酸钠用来治疗或预防反应过度的气道，以及用来治疗或预防与气道疾病相关的炎症事件，例如包括过敏性哮喘(特应性或非特应性)在内的哮喘，以及运动诱发的支气管收缩，职业性哮喘，病毒或细菌触发性哮喘，其它非过敏性哮喘以及“婴幼儿喘息综合症”(wheezy-1nfant syndrome)。
[0040]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是另一种具有炎症和支气管收缩因素的常见疾病。该疾病可能是致命性的，且该症状引发的发病率和死亡率是相当多的。目前，没有能够改变该病程的已知药物治疗。
[0041]根据本发明的一个示例性实施方式，本发明的砷化合物，例如偏亚砷酸钠，可用来治疗慢性阻塞性肺疾病，包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺炎，过敏性鼻炎(季节性和常年性)以及血管运动 性鼻炎。其还可以有效抵抗肺尘症，包括铝尘肺、煤尘肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺，硅肺，烟尘肺以及棉尖肺。
[0042]此外，根据本发明的其它实施方式，本发明的砷化合物，诸如偏亚砷酸钠，可用于治疗炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤紊乱例如牛皮癣和湿疹、类风湿性关节炎，以及由与烧伤、扭伤或骨折相关的外伤所产生的皮下水肿、脑水肿以及血管性水肿。其可用于治疗糖尿病血管并发症、糖尿病性神经病、糖尿病视网膜病、毛细血管后阻力或者与胰岛炎(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和血管舒缓素尿排泄)相关的糖尿病症状。本发明的砷化合物，优选为偏亚砷酸钠，可以用作治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌松弛剂。此外，它们可以有效抗低肝脏疾病、多发性硬化、心血管疾病，例如动脉硬化症、充血性心力衰歇、心肌梗塞；神经退行性疾病，例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病、癫痫症、浓毒性休克例如作为抗血量减少制剂和/或抗低血压制剂。
[0043]在另一个实施方式中，本发明的砷化合物用来预防和/或治疗炎症性肝脏疾病或多发性硬化。
[0044]根据本发明，另一个实施方式提供了使用局部用组合物中的砷化合物，尤其是偏亚砷酸钠，来治疗、减轻或预防局部发炎。在一个实施方式中，向哺乳动物施用砷化合物，例如偏亚砷酸钠，来减轻或预防组胺释放。
[0045]根据本发明，在另一个实施方式中，向哺乳动物(例如人)施用本发明的偏亚砷酸钠或其它砷化合物，以治疗或减轻与免疫调节性和/或自身免疫性疾病，例如，全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性类风湿性关节炎(RA)、系统性血管炎；胰岛素依赖性糖尿病(IDDM ；I型糖尿病，炎症性肠 病(IBD));移植物抗宿主病(GVHD);脂泻病，自身免疫性甲状腺疾病，干燥综合征，自身免疫性胃炎，溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；皮肤自身免疫疾病；自身免疫性扩张型心肌病；多发性硬化(MS);重症肌无力(MG);血管炎(例如，高安氏动脉炎和韦格纳氏肉芽肿病)，肌肉的自身免疫疾病，自身免疫性神经肌肉紊乱，例如强直性脊柱炎，多发性硬化及急性扩散性脑炎；免疫调节性神经病；自身免疫性睾丸疾病，自身免疫性卵巢疾病，自身免疫性葡萄膜炎，格雷夫斯氏病，牛皮癣，强直性脊柱炎，艾迪生病，桥本氏甲状腺炎，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性肺病，诸如韦格纳氏疾病和变应性肉芽肿性血管炎综合症(Churg-Strausssyndrome);免疫性肺疾病，诸如哮喘，浸润性肺病，超过敏性肺病和肉状瘤病；包含硬皮病和多肌炎的皮肌炎；以及白癜风。
[0046]本发明的方法可预期减缓或阻止炎症发展，至少改变一些症状，机能，和/或增加幸存和痊愈。
[0047]根据本发明的某些其它方面，偏亚砷酸钠(NaAs02)、三氧化二砷(As2O3)和/或六氧化四砷(As4O6)或其盐可以用来抑制和/或耗尽白细胞或淋巴细胞及它们的分泌物，其与人体内自身免疫性紊乱的发作有关。根据本发明该方面的一个实施方式，施用偏亚砷酸钠能够导致减低自身抗体的水平，B细胞(B cells)产生自身抗体，和/或自身反应性T细胞(T cells)。与预处理水平相比，这些细胞类型或它们的分泌物中任何一项的减少可以达到，例如至少10%、20%、30%、50%、70%或更多。
[0048]根据本发明，本发明的砷化合物能够单独使用，或者与其它已知的疼痛和/或抗炎药物(例如，NSAID)结合使用。也涵盖砷化合物的组合。[0049]上述疾病和症状的动物模型在本领域是已知的，并适用于评价本发明化合物的潜在效用。最后，本发明的化合物作为研究工具(在活体内或在试管中)也是有用的。
[0050]本发明的方法能够用来治疗患有疼痛和/或炎症(如与类风湿性关节炎有关的疼痛或与哮喘有关的疼痛)的哺乳动物。哺乳动物的实例包括人或其它灵长类(如黑猩猩)、啮齿目动物(如小鼠，大鼠或豚鼠)、兔子、猫、狗、马、牛和猪。在一些承受痛苦的患者中，该治疗期望抑制疼痛和/或炎性症状的发展，并改善疼痛和/或炎性症状。
[0051]施用方法
[0052]根据本发明，可使用任何合适的施用方式，其包括但不限于，肠胃外给药，例如静脉、皮下、肌肉和鞘内给药；也可采用口服，鼻腔，直肠或阴道给药；直接进入瘤中；透皮贴剂；植入装置(尤其用于缓释);也可采用吸入器，长效补给投药以及最后，局部给药。给药方式将根据所使用的砷化合物以及欲治疗的疾病类型而发生变化。
[0053]所使用的药用组合物可以是无菌的生理可接受的(水或有机)溶液、胶状悬浮液、乳膏、油膏、糊剂、胶囊、囊片、片剂和扁囊剂。包含本发明砷化合物的药用组合物能够容纳在密封的无菌玻璃容器内和/或安瓿内。此外，有效成分可以单独或者与目标抗体结合而装入微胶囊或胶囊的脂质体、囊泡(noisome)或脂肪泡(lipofoam)内。应当意识到也包括给药的延迟缓慢和持续释放形式。
[0054]配方
[0055]本发明的砷化合物可配制成药物制剂，以用于向哺乳动物投药来治疗疼痛和炎症。
[0056]对于口服给药而言，药物制剂可以为流体形式，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或作为在使用前用于与水或其它合适介质重新组合的药物产品。这样的流体制剂可通过常规手段用配药学上可接受的添加剂来制备，诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物、氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)、无水介质(例如，杏仁油、油酯或分馏后的植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。药物制剂可通过常规方法用配药学上可接受的赋形剂例如接合剂(如，预胶化玉蜀黍淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)而制备成，例如片剂或胶囊的形式；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅土)；分解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以采用本领域熟知的方法来包裹。
[0057]用于口服给药的制剂可适当配制成赋予有效化合物的长效性。
[0058]对于口腔给药而言，组合物可采用以常规手段配制的片剂或锭剂。
[0059]对于吸入给药方式而言，本发明用于使用的化合物采用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以喷雾形式从加压的包装或喷雾器中便利地释放出来。就加压的喷雾器而言，剂量单位可以通过配置用于释放计量数量的阀来确定。用在吸入器或吹入器中的例如明胶的密封舱和药筒可配制成含有化合物的粉末混合物和合适的粉末基诸如乳糖或淀粉。
[0060]化合物可配制用于通过注射例如，通过弹丸注射或连续注射进行肠胃外给药。此配方是无菌的。用于注射的配方可以以单位剂量形式存在，例如存在于安瓿中或多次使用的容器(mult1-dose containers)中，并含有添加的防腐剂。组合物可采用如油介质或水介质的悬浮液、溶液或乳状液的形式，且可包含配方制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，在使用前，活性成分可以是粉末形式以用于与合适的介质，例如无菌无热原的水相组
口 O
[0061]化合物也可配制成直肠用组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，其例如包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯。
[0062]除前面所述的配方外，化合物也可配制为长效制剂。此种长效配方可通过植入(例如，皮下植入或肌肉植入)或通过肌肉注射来给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合体或疏水材料(例如，作为可接受油相中的乳胶)或离子交换树脂来配制，或者可配制成微溶衍生物，例如，微溶盐。脂质体和乳胶熟知的是用于亲水药物的运载工具或载体。
[0063]如果需要，组合物可以置于包装或分配装置中，此包装或分配装置可包括含有有效成分的一个或多个单位剂量。该包装例如可以包括金属或塑料薄片，诸如透明包装。此包装或分配装置可附有用于给药的说明书。
[0064]本发明还提供了用于实现本发明的治疗方案的配套工具。此种配套工具在一个或多个容器内包括以配药学上可接受的形式存在的、在治疗上有效量的砷化合物。存在于本发明配套工具的小瓶中的砷化合物可以是配药学上可接受的溶液形式，例如与无菌盐溶液、葡萄糖溶液或缓冲溶液相结合的结合物，或其它的配药学上可接受的无菌流体形式。可选地，复合物可以被冻干或者干燥；在此种情况下，该配套工具可选地进一步在容器中包括配药学上可接受的溶液(例如，盐溶液、葡萄糖溶液等)，优选为无菌的，以用于重新组合该复合物并使其形成溶液以用于注射。该配套工具还可以包括用于以合适的剂量治疗疼痛和/或炎症的其它治疗剂。此种其它治疗剂可与包含在该配套工具中的砷化合物配制成组合药物，或者可分别配制。
[0065]在另一个实施方式中，本发明的配套工具进一步包括针头或注射器，优选成套的无菌形式，以用于注射该 复合物，和/或成套的酒精垫。可选地，还包括用于指导医师或患者施用砷化合物的说明书。
[0066]用于急性或慢性疼痛和/或炎症中的砷化合物的治疗剂量将随着需治疗的症状的严重性和给药途径的变化而变化。剂量，可能是给药频率，也将根据个体患者的年龄、体重、症状和反应而变化。通常，用于本文所述症状的总日剂量范围通常是约10微克至约200毫克，其以分开的剂量给药，采用肠胃外或口服或局部给药。优选的总日剂量为约0.5毫克/千克至约70毫克/千克的有效成分，最优选为约10毫克/千克。
[0067]可使用本领域已知的换算因子将一个动物中达到的有效剂量转换用于包括人在内的另外的动物中。参见，例如，弗瑞莱奇等人的《癌症化疗报告》50 (4): 219-244 (1966)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Reports50 (4): 219-244 (1966))以及表 I,以获得当量表面积剂量因子。
[0068]表1
[0069]
【权利要求】
1.偏亚砷酸钠在制备用于治疗哺乳动物组织或器官排异的口服给药的药用组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，哺乳动物患有宿主对抗移植物病。
3.偏亚砷酸钠在制备用于哺乳动物中宿主淋巴细胞对同种抗原抑制的口服给药的药用组合物中的用途，所述哺乳动物是移植组织的受体。
4.偏亚砷酸钠在制备用于治疗哺乳动物同种异体性排斥组织的口服给药的药用组合物中的用途。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，配制所述组合物用于分剂量给药。
6.—种配套工具,所述配套工具包括至少一种具有有效治疗剂量的偏亚砷酸钠,其中，所述具有有效治疗剂量的偏亚砷酸钠足以造成哺乳动物中宿主淋巴细胞对同种抗原的抑制，所述哺乳动物是移植组织的受体。
【文档编号】A61K33/36GK103550253SQ201310522816
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2008年2月1日 优先权日:2007年2月2日
【发明者】迈克尔·黄, 杨英基 申请人:帕纳菲克斯公司