兽用长效复方盐酸多西环素注射液及其制备方法
【专利摘要】一种兽用长效复方盐酸多西环素注射液的制备方法，它是按以下步骤进行：取适量水，加入络合剂，使溶解或混悬，再加入抗氧剂，使溶解，后加入盐酸多西环素，搅拌均匀，升温至60-80℃，螯合2-3小时，备用。另取复合有机溶媒，加热至80℃-100℃，加入磺胺间甲氧嘧啶，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺调节PH值至5.0-7.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。本发明的优点是：（1）制剂螯合度高、质量稳定；（2）延效剂即可助溶，又可延效，使按正常剂量一次给药后，药效时间能达72小时；（3）制剂抗菌谱增广，抗菌效力增强，临床疗效显著优于单方盐酸多西环素注射液，可广泛用于动物的各种细菌、支原体、衣原体及弓形体等引发的呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道或混合感染。（4）制剂生产工艺稳定。
【专利说明】兽用长效复方盐酸多西环素注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种兽用长效复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸多西环素作四环素类第二代半合成抗菌素，为土霉素的替代产品，是目前畜禽等动物使用最广泛的抗生素之一。盐酸多西环素其作为畜禽保健的基本用药，通常被添加于饲料中或制成注射液，其加入饲料中，可用于动物的各种疾病的预防和群治。盐酸多西环素注射液则更多地用于适应症的治疗，也可以用于动物的保健，主要用于动物的各种细菌、支原体、衣原体等引发的呼吸道、泌尿生殖道及胃肠道感染。单方盐酸多西环素注射液国内外均有生产，并被农业部(《兽药地方标准上升国家标准》第三册)收载。磺胺间甲氧嘧啶钠系最新一代的兽用磺胺类药，其抗菌谱广，抑菌作用强，主要用于防治畜禽各种细菌、弓形虫感染，是目前兽用中使用广泛的一种兽药。试验资料表明，盐酸多西环素对磺胺间甲氧嘧啶(钠)配合使用有增效作用，具协同抗菌作用，表现出良好的临床疗效，特别适合于目前愈益增多的畜禽混合感染。市场调查表明，目前国产单方盐酸多西环素注射液已有上市，但大部份厂家所生产产品性能不稳定，易变色、沉淀、失效，与磺胺间甲氧嘧啶钠配合使用制成的复方注射液仍没有产品上市，也没有相关的资料报导；也没有发现相关进口产品或相关报导，因而复方盐酸酸多西环素注射液将有相当广阔的市场。
[0003]
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种兽用长效复方盐酸多西环素注射液，它在质量和性能上优于单方盐酸多西环素注射液。
[0005]本发明的另一个目的是提供兽用长效复方盐酸多西环素素注射液的制备方法。
[0006]本发明是这样来实现的，其特征是每1000ml兽用复方长效盐酸多西环素注射液中含盐酸多西环素50-200g，磺胺间甲氧嘧啶钠50-200g，复合有机溶媒200_700g，乙醇胺25-100g，络合剂20-80g，抗氧剂lg-lOg，余量为注射用水。
[0007]上述的复合有机溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物。
[0008]上述的络合剂可以是氧化镁、氢氧化镁、硫酸镁、氧化镁等或其混合物。
[0009]上述的抗氧剂可以是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、乙二胺等或其混合物。
[0010]上述的兽用长效复方盐酸多西环素注射液的制备方法是按以下步骤进行:取适量水，加入络合剂，使溶解或混悬，再加入抗氧剂，使溶解，后加入盐酸多西环素，搅拌均匀，使溶解，升温至60-80°C，螯合2-3小时，备用。另取处方量的复合有机溶媒，加热至80°C-10(TC，加入磺胺间甲氧嘧啶，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺调节PH值至5.0-7.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。[0011]上述的兽用复方长效盐酸多西环素注射液，其适用对象是:各种家畜、家禽、其它经济动物或宠物等。其用药途径可以是:肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径。其性状可以是:是灰绿色到深褐色澄明液体，PH值在5.0-7.0。
[0012]本发明的优点是:(I)螯合温度为60_80°C，制剂螯合度高、质量稳定，二年的贮藏期内，产品颜色、药物成份含量符合规定要求；(2)选择合适分子量的延效剂，延效剂即可助溶，又可延效，使按正常剂量一次给药后，药效时间能达72小时，一般家畜疾病防治一次用药即可，这样很大程度解决兽医反复多次用药带来诸多不便；(3)制剂配伍使用了磺胺间甲氧嘧啶钠，使制剂抗菌谱增广，抗菌效力增强，临床疗效显著优于单方盐酸多西环素注射液，其可广泛用于动物的各种细菌、支原体、衣原体及弓形体等引发的呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道或混合感染。(4)制剂生产工艺稳定，可工业化生产，生产成本较低。
[0013]
【具体实施方式】
[0014]实施例1:取水100ml,加入氯化镁25g,使溶解,再加入亚硫酸氢钠lg，使溶解，后加入盐酸多西环素50g，搅拌均匀，使溶解，升温至60°C，螯合2小时，备用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇500g组成复合有机溶媒，加热至80°C，加入磺胺间甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约25g，调节PH值至5.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0015]实施例2:取水100ml,加入硫酸镁60g,使溶解,再加入甲醒合次亚硫酸氢钠2g,使溶解，后加入盐酸多西环素100g，搅拌均匀，使溶解，升温至50°C，螯合3小时，备用。另取α -吡咯烷酮200g、丙二醇200g组成复合有机溶媒，加热至60°C，加入磺胺间甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约50g，调节PH值至6.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0016]实施例3:取水100ml,加入氧化镁80g,使混悬,再加入亚硫酸氢钠4g,使溶解,后加入盐酸多西环素200g，搅拌均匀，使溶解，升温至80°C，螯合3小时，备用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇250g组成复合有机溶媒，加热至100°C，加入磺胺间甲氧嘧啶200g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约100g，调节PH值至7.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0017]实施例4:取水100ml，加入氢氧化镁75g，使混悬，再加入亚硫酸氢钠6g，使溶解，后加入盐酸多西环素150g，搅拌均匀，使溶解，升温至70°C，螯合3小时，备用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇300ml组成复合有机溶媒`，加热至90°C，加入磺胺间甲氧嘧啶150g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约75g，调节PH值至6.5，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0018]实施例5:取水100ml,加入氧化镁40g,使混悬,再加入焦亚硫酸钠lg，使溶解，后加入盐酸多西环素100g，搅拌均匀，使溶解，升温至60°C，螯合2小时，备用。另取聚乙二醇200g、丙二醇150g组成复合有机溶媒，加热至80°C，加入磺胺间甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约25g，调节PH值至5.5，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0019]实施例6:取水100ml，加入氯化镁50g，使溶解,再加入焦亚硫酸钠2g，使溶解,后加入盐酸多西环素100g，搅拌均匀，使溶解，升温至70°C，螯合2小时，备用。另取聚乙二醇200g、丙二醇200g组成复合有机溶媒，加热至80°C，加入磺胺间甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约25g，调节PH值至5.5，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0020]实施例7:取水100ml，加入氯化镁75g，使溶解，再加入焦亚硫酸钠4g，使溶解，后加入盐酸多西环素150g，搅拌均匀，使溶解，升温至70°C，螯合2.5小时，备用。另取聚乙二醇200g、丙二醇250g组成复合有机溶媒，加热至85°C，加入磺胺间甲氧嘧啶75g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约40g，调节PH值至6.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0021]实施例8:取水100ml，加入氯化镁100g，使溶解，再加入焦亚硫酸钠6g，使溶解，后加入盐酸多西环素200g，搅拌均匀，使溶解，升温至80°C，螯合3小时，备用。另取聚乙二醇200g、丙二醇300g组成复合有机溶媒，加热至80°C，加入磺胺间甲氧嘧啶150g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约75g，调节PH值至6.5，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0022]实施例9:取水100ml,加入氧化镁60g,使溶解,再加入硫代硫酸钠3g、甲醒合次亚硫酸氢钠3g，使溶解，后加入盐酸多西环素150g，搅拌均匀，使溶解，升温至75°C，螯合3小时，备用。另取甘油甲缩醛200g、甘油300g组成复合有机溶媒，加热至90°C，加入磺胺间甲氧嘧啶75g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约40g，调节PH值至6.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0023]实施例10:取水100ml,加入氧化镁15g、硫酸镁35g,使混悬,再加入无水亚硫酸钠4g，使溶解，后加入盐酸多西环素100g，搅拌均匀，使溶解，升温至60°C，螯合2.5小时，备用。另取甘油甲缩醛200g，加热至100°C，加入磺胺间甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约50g，调节PH值至7.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0024]实施例11:取水100ml，加入氧化镁80g，使混悬，再加入乙二胺6g，使溶解，后加入盐酸多西环素200g ，搅拌均匀，使溶解，升温至80°C，螯合3.5小时，备用。另取聚乙二醇200g、二甲基乙酰胺300g组成复合有机溶媒，加热至80°C，加入磺胺间甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺约50g，调节PH值至5.5，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
[0025]临床试验结果
试验例1:异常毒性试验试验目的是本发明制剂通过给予试验小白鼠一定剂量，在规定时间内观察小白鼠的死亡情况，从而判定本发明制剂的异常毒性或安全性情况。试验步骤为:取试验小白鼠35只(小白鼠应健康合格，体重17-20g，为正常饲养状态)，精确称定体重，平均体重为19.2 g，按体重大小均匀分成7组，每组5只，分别用不同规格的本发明制剂腹腔注射，每只小白鼠注射剂量均为0.5ml, 7个组的试验制剂规格分别为:I组，IOml:盐酸多西环素0.5g、磺胺间甲氧嘧啶钠0.5g;2组，IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧喃唳钠Ig ;3组，IOml:盐酸多西环素1.5g、磺胺间甲氧喃唳钠1.5g ;4组，IOml:盐酸多西环素2g、磺胺间甲氧嘧啶钠2g ；5组，IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶钠0.5g ；6组，IOml:盐酸多西环素1.5g、磺胺间甲氧嘧啶钠0.75g ；7组，IOml:盐酸多西环素2g、磺胺间甲氧嘧啶钠Ig;小白鼠注射后本发明制剂后正常饲养条件观察结果。结果及判定，经过48小时的观察，没有发现一例小白鼠死亡，结果表明，本发明制剂正常使用剂量下没有异常毒性，使用是安全的。
[0026]试验例2:药敏对比试验:取本发明制剂与某品牌盐酸多西环素注射液进行药敏对比试验，本发明制剂规格为IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶lg，对照药品为IOml:盐酸多西环素lg。以致病大肠杆菌及沙门氏菌作为试验菌，以二倍稀释法将二种药物进行梯度稀释，结果本发明制剂对大肠杆菌及沙门氏菌的最小抑菌浓度分别为对照药物1/4和1/8。这一结果表明，本发明制剂中磺胺间甲氧嘧啶对盐酸多西环素有很好的协同作用，能增强药物临床疗效。
[0027]试验例3:药物代谢试验:取健康试验兔12只，精确称定，平均体重
2.1公斤，使用剂量均按每公斤体重肌肉注射本发明制剂(规格为IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶钠lg)0.2ml进行，分别于注射后lh、2h、4h、8h、16h、24h、48h、60h、72h、84h采试验兔心血检测，分别测定试验兔血液中盐酸多西环素及磺胺间甲氧嘧啶钠含量，结果在72h时检测的血药浓度分别为1.lug/ml和1.3ug/ml，均为有效血药浓度，在84小时血液中仍能检出微量盐酸多西环素及磺胺间甲氧嘧啶钠。结果表明，本发明制剂具有很好的长效性，按治疗剂量一次给药，药效可长达72h。[0028]试验例4:产品的稳定性试验:为检测本发明制剂稳定性,将本发明制剂(规格为:IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶钠Ig)保存于40°C环境温度、遮光条件下进行加速老化试验，通过6个月的观察及检测，结果产品颜色变化不明显，盐酸多西环素及磺胺间甲氧嘧啶钠的相对含量分别下降1.8%和0.6%，制剂仍在可信限范围。根据计算，本品的保质期能达到规定要求，为二年。
[0029]试验例5:临床药效试验
试验例5-1 2012年4月份，江西新干县陈中如猪场有自然发病白痢15日龄左右乳猪110余头，对每窝按体重大小随机分成二组作对比试验，试验组按每公斤体重0.1ml肌肉注射本发明制剂(规格为IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶钠lg)，对比组按每公斤体重0.2ml国内某厂生产的合格的盐酸多西环素注射液(规格为IOml:盐酸多西环素Ig)，一次注射后没有治愈的在用药后第三天再用药一次，结果一次治愈率本发明制剂和对比组分别为95%和83%，二次治愈率分别为97%和85%。结果表明，本发明制剂在临床疗效上优于国内单方盐酸多西环素注射液，同时本发明制剂相对用量少。
[0030]试验例5-2江西广丰周金凤农户饲养当地广丰黑山羊120余头，其体重15_35kg不等，为放牧饲养。2012年9月初，有羊开始发病，病羊很快死亡，且病死羊多为个体大膘好羊。病羊表现高热，精神沉郁、食欲减退、卧地不起、皮毛粗乱，临死前表现呼吸困难、抽搐；剖检主要有腹股沟、颌下淋巴结充血，皮下脂肪、肠系膜、肝脏、心脏有出血点，心包积水并有纤维菌性渗出，后经实验室诊断为羊肺疫。确诊后迅速使用本发明制剂(规格为IOml:盐酸多西环素Ig)进行肌肉注射治疗，用量按0.2ml/kg体重计算，一天I次，连用2-3次，用药I次后，食欲恢复，精神状态明显好转，采食量增加，症状基本消失，只有2头重症病例死亡，治愈率达到98%，并无继发症或并发症，后对症状没有彻底消除的继续用药1-2次加以巩固。结果表明，采用本发明制剂治疗由羊巴氏杆菌引起的羊出败有明显疗效。
[0031]试验例5-3江西峡江福民肥牛场从湖北购得一批肉牛90余头进行育肥，其大小80公斤右。引进后不到半个月，牛群相继发病，有症状牛20余头，并有3头很快死亡，病牛表现高热，精神沉郁、食欲减退、卧地、瘤胃鼓胀；死亡牛剖检，病理变化主要为肺病变，血液凝固不良，结合临床症状与实验室诊断为牛染性胸膜肺炎。发病后用本发明制剂(规格为IOml:盐酸多西环素lg、磺胺间甲氧嘧啶钠Ig)进行全群注射治疗，用量为0.15ml/kg体重，一天I次，连用3次。用药后只有I头危重牛死亡，其它均症状消除，采食量增加，恢复健康，治 愈率达到98%，且无继发症或并发症。
【权利要求】
1.一种兽用长效复方盐酸多西环素素注射液，其特征是每1000ml兽用复方长效盐酸多西环素注射液中含盐酸多西环素50-200g，磺胺间甲氧嘧啶钠50-200g，复合有机溶媒200-700g,乙醇胺25-100g，络合剂20_80g，抗氧剂lg_10g，余量为注射用水。
2.—种权利要求1所述的兽用长效复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于按以下步骤进行:取适量水，加入络合剂，使溶解或混悬，再加入抗氧剂，使溶解，后加入盐酸多西环素，搅拌均匀，使溶解，升温至60-80°C，螯合2-3小时，备用，另取处方量的复合有机溶媒，加热至80°C -1OO0C，加入磺胺间甲氧嘧啶，使溶解，混合上述二液，用乙醇胺调节PH值至5.0-7.0，加水至全量，滤过，分装，灭菌，包装，即得。
3.根据权利要求1所述的兽用复方长效盐酸多西环素注射液，其特征是所述的复合有机溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物；络合剂可以是氧化镁、氢氧化镁、硫酸镁、氧化镁等或其混合物；抗氧剂可以是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、乙二胺等或其混合物。
4.根据权利要求1所述的兽用长效复方盐酸多西环素注射液，其特征是其适用对象是各种家畜、家禽、其它经济动物或宠物等；用药途径可以是肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径，本发明的优点是:(1)螯合温度为60-80°C，制剂螯合度高、质量稳定，二年的贮藏期内，产品颜色、药物成份含量符合规定要求；(2)选择合适分子量的延效剂，延效剂即可助溶，又可延效，使按正常剂量一次给药后，药效时间能达72小时，一般家畜疾病防治一次用药即可，这样很大程度解决兽医反复多次用药带来诸多不便；(3)制剂配伍使用了磺胺间甲氧嘧啶钠，使制剂抗菌谱增广，抗菌效力增强，临床疗效显著优于单方盐酸多西环素注射液，其可广泛用于动物的各种细菌、支原体、衣原体及弓形体等引发的呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道或混合感 染，(4)制剂生产工艺稳定，可工业化生产，生产成本较低。
【文档编号】A61P33/02GK103622976SQ201310547736
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】李龙瑞, 周奀忠, 张吉鹍, 罗灵, 陈金兴, 王新斌, 廖海兵, 杨志明, 邵智军, 郭春玉 申请人:江西新天地药业有限公司