软咀嚼药用产品的制作方法
【专利摘要】包含双羟萘酸或可药用盐的用于向动物递送可药用活性成分的软咀嚼药用产品和此类软咀嚼药用产品的制造方法。
【专利说明】软咀嚼药用产品 发明领域
[0001] 本发明涉及尤其给药于非人类动物的可口服给药的药物剂量单位如软咀嚼剂的 领域。
[0002] 发明背景 用于药物递送的咀嚼药用产品是公知的。将药物配制成咀嚼剂型可提高往往抵抗吞咽 硬片剂或胶囊的(动物）患者的药物接受度。
[0003] 质地对此类口服产品的(动物)患者接受度是重要的。咀嚼药用产品的最常用形式 之一是咀嚼压缩片，但其成分使片剂呈砂砾质或另外不讨人喜欢，尤其是对非人类动物而 言。因此，用于非人类动物的优选替代剂型是"软咀嚼剂"一通常是也广泛存在于可食用 宠物零食中的肉状物。
[0004] 在现有技术中已经描述了软咀嚼剂。美国专利No. 6, 387, 381公开了由具有淀 粉、糖、脂肪、多元醇和水的基质形成的挤出物。
[0005] W0 2004/014143涉及以适合食用的形式，特别是以软咀嚼剂的形式向生物体递送 添加剂的组合物和方法。
[0006] US 2009/0280159和US 2011/0223234涉及适口的可食用软咀嚼药物载体 (medication vehicle)。其中所述的方法涉及挤出过程中生成的热造成该混合物中的活性 成分的稳定性变差的问题。
[0007] 用于大批量生产模制食用肉饼的机器已被描述为可用于制造给药于非人类 动物的软咀嚼剂。这样的机器是为用于生产模制食品而开发的模制机，例如Formax Corporation 制造的 Formax F6 ? 模制机或美国专利 Nos. 3, 486, 186 ;3, 887, 964 ; 3, 952, 478 ；4, 054, 967 ；4, 097, 961 ；4, 182, 003 ；4, 334, 339 ；4, 338, 702 ；4, 343, 068 ； 4, 356, 595 ；4, 372, 008 ；4, 535, 505 ；4, 597, 135 ；4, 608, 731 ；4, 622, 717 ；4, 697, 308 ； 4, 768, 941 ；4, 780, 931 ；4, 818, 446 ；4, 821, 376 ；4, 872, 241 ；4, 975, 039 ；4, 996, 743 ； 5, 021, 025 ;5, 022, 888 ;5, 655, 436 ;和 5, 980, 228 中公开的模制机。
[0008] 此类机器一开始用于通过将碎牛肉在压力下压入多腔模板而由碎牛肉供给品形 成汉堡肉饼，所述模板在装料位置与排料位置之间的线性滑轨上快速穿梭，其中可垂直往 复的顶出器（knock-outs)从模腔中推出肉饼。
[0009] 为了用于制造软咀嚼剂，用成分制备面团料，这些成分使成形和干燥后的所得软 咀嚼剂的质地类似于肉。为了以工业规模制造兽药，必须由能够生产大批量的成形机生产 软咀嚼剂。
[0010] 但是，已经观察到，送入成形设备的面团的一些软咀嚼剂组分造成成形机中的可 动部件，尤其是模板的堵塞。因此，本工艺领域在寻找在成形设备中容易以工业规模加工的 软咀嚼剂组合物。
[0011] 双羟萘酸（pamoic acid)的盐被称作双羟萘酸盐（pamoates)或恩波酸盐 (embonates)并传统上作为某些碱性活性成分的抗衡离子使用以获得长效药物制剂。兽药 中的活性成分的双轻萘酸盐的实例是驱肠虫化合物双轻萘酸噻啼陡（pyrantel pamoate) 和双轻萘酸奥克太尔（oxantel pamoate)和抗组胺药双轻萘酸轻嗪（hydroxycine pamoate)。用于人类健康的许多活性成分是例如如W0 94/25460、W0 05/016261、TO 04/017970或WO 05/075454中公开的双羟萘酸盐。
[0012] 尚未描述双羟萘酸或其可药用盐作为软咀嚼制剂中的赋形剂的用途。
[0013] 现在已经发现，包含双羟萘酸或其可药用盐的软咀嚼剂在成形机中容易加工且双 羟萘酸或其可药用盐有利于使用成形机以工业规模制造此类软咀嚼剂。
[0014] 发明概述 本发明提供给药于非人类动物的新型软咀嚼药用产品及其制造方法。
[0015] 相应地，在一个实施方案中，本发明涉及软咀嚼兽药药用产品（"软咀嚼剂")，其作 为成分包含 -双羟萘酸或其可药用盐，条件是这样的双羟萘酸或其可药用盐不是活性药物成分， -一种或多种活性药物成分， -液体组分， _成形剂，和 -任选的一种或多种赋形剂。
[0016] 在一个实施方案中，本发明提供软咀嚼兽药药用产品，其作为成分包含 -双羟萘酸或其可药用盐，条件是这样的双羟萘酸或其可药用盐不是活性药物成分， -任选的一种或多种活性药物成分， -液体组分， _成形剂，和 -任选的一种或多种赋形剂。
[0017] 在一个优选实施方案中，该产品包含双羟萘酸钠。
[0018] 在一个实施方案中，双羟萘酸或其可药用盐的量为1.5至30 %w/w，优选2至5 %w/ w〇
[0019] 在另一实施方案中，提供软咀嚼兽药药用产品，其作为成分包含 -活性药物成分的双羟萘酸盐，条件是这样的活性药物成分不是双羟萘酸噻嘧啶或双 羟萘酸奥克太尔， -任选的另一活性药物成分， -液体组分， -成形剂， -任选的双羟萘酸或其可药用盐，和 -任选的一种或多种赋形剂。
[0020] 在一个实施方案中，上述产品另外包含一种或多种下列赋形剂： -填料， -稳定剂组分， -调味组分，和/或 -糖组分。
[0021] 在一个实施方案中，该活性药物成分是式（I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂合 物
【权利要求】
1. 软咀嚼兽药药用产品，其作为成分包含 -双羟萘酸或其可药用盐，条件是这样的双羟萘酸或其可药用盐不是活性药物成分， -一种或多种活性药物成分， -液体组分， _成形剂，和 -任选的一种或多种赋形剂。
2. 根据权利要求1的产品，其中所述产品包含双羟萘酸钠。
3. 根据权利要求1至4中任一项的产品，其中双羟萘酸或其可药用盐的量为1. 5至30 %w/w 〇
4. 根据权利要求3的产品，其中双羟萘酸或其可药用盐的量为2至5 %w/w。
5. 软咀嚼兽药药用产品，其作为成分包含 -活性药物成分的双羟萘酸盐，条件是这样的活性药物成分不是双羟萘酸噻嘧啶或双 羟萘酸奥克太尔， -任选的一种或多种其它的活性药物成分， -液体组分， -成形剂， -任选的双羟萘酸或其可药用盐，和 -任选的一种或多种赋形剂。
6. 根据权利要求1至5中任一项的产品，其另外包含一种或多种下列赋形剂： -填料， -稳定剂组分， -调味组分，和/或 -糖组分。
7. 根据权利要求1至6中任一项的产品，其中所述活性药物成分是式（I)的异噁唑啉 化合物或其盐或溶剂合物 式⑴，
其中 R1 =卤素、CF3、OCF3、CN， η = 0至3的整数，优选1、2或3， R2 = C「C3-齒代烷基，优选CF3或CF2C1， T = 5-或6-元环，其任选被一个或多个基团Y取代， Y =甲基、齒代甲基、齒素、0队勵2、順2<=5，或两个相邻基团￥-起形成链，尤其是三 元或四元链； Q = X-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代； X = CH2、CH (CH3)、CH (CN)、CO、CS， R3 =氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲 基、乙氧基甲基、齒代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氣基撰基甲基、乙基氣基撰基乙基、_. 甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代 乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基）-羰基甲基、丙基 氣基撰基甲基、环丙基氣基撰基甲基、丙稀基氣基撰基甲基、齒代乙基氣基撰基环丙基、
其中ZA =氢、卤素、氰基、卤代甲基（CF3); R4 =氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基撰基、乙基撰基、丙基撰基、环丙基撰基、甲氧基撰基、甲氧基甲基撰基、氣基撰基、 乙基氣基撰基甲基、乙基氣基撰基乙基、-甲氧基乙基、丙块基氣基撰基甲基、齒代乙基氣 基撰基甲基、氛基甲基氣基撰基甲基或齒代乙基氣基撰基乙基； 或R3和R4 -起形成选自下式的取代基：
8. 根据权利要求7的产品，其中所述活性药物成分是4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟 甲基-4, 5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[ (2, 2, 2-三氟-乙基氨基甲酰基）-甲基]-苯 甲酰胺。
9. 根据权利要求7的产品，其中所述活性药物成分是4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基）苯 基]-4, 5-二氢-5-(三氟甲基）-3-异噁唑基]-N- [2-氧代-2- [ (2, 2, 2-三氟乙基）氨基] 乙基]-1-萘甲酰胺。
10. 根据权利要求7的产品，其中所述活性药物成分是4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三 氟甲基）-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基）苯甲酰胺。
11. 根据权利要求7的产品，其中所述活性药物成分是5-[5-(3, 5-二氯苯基）-4, 5-二 氢-5-(三氟甲基）-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2, 2, 2-三氟乙基）氨基]乙 基]-2-噻吩甲酰胺。
12. 根据权利要求1至11中任一项的产品，其中存在多于一种的活性药物成分。
13. 根据权利要求12的产品，其中活性药物成分的组合包含一种或多种抗寄生虫药。
14. 在成形机中制造根据权利要求1至13中任一项的产品的方法，其包括以下步骤 a) 将成分混合成面团， b) 向模具中填充面团，和 c) 从模具中取出面团， 其中在混合步骤a)中，将双羟萘酸或其可药用盐与其它成分混合。
15. 双羟萘酸或其可药用盐在根据权利要求14的方法中用于提高向模具中填充面团 时和/或从模具中取出面团时根据权利要求1至13的产品的润滑性的用途。
16. 根据权利要求16的用途，其在根据权利要求14的方法中。
17. 根据权利要求1至13的软咀嚼兽药药用产品在用于制造用于控制动物的寄生昆 虫、螨虫或线虫侵扰的药物中的用途。
18. 包含如权利要求7、8、9、10或11中所述的式（I)的异噁唑啉化合物的软咀嚼兽药 药用组合物，其用于控制动物的寄生昆虫、螨虫或线虫侵扰的方法。
【文档编号】A61K9/00GK104203214SQ201380017735
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年4月3日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】S.阿特赫德, S.富奇斯, C.杭, J.鲁茨 申请人:英特维特国际股份有限公司