3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途
【专利摘要】本发明的目的在于提供显示sEH抑制活性的化合物，同时提供基于sEH的抑制作用而发挥对于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗效果和预防效果的药物。本发明提供下述化学式代表的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐。【化1】
【专利说明】3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途。
【背景技术】
[0002]伴随肾病患者的增加，人工透析患者在世界上持续增加，其数量在这30年里达到10倍以上。在这样的状况下，在2002年提出了慢性肾病这样的新的疾病的概念，将未达到肾衰竭的肾功能下降状态至达到肾衰竭末期为止的宽范围的肾疾病称作为慢性肾病(非专利文献I)。这是因为已逐渐清楚，即使是肾功能降低的程度的症状，在其观察结果持续、并被搁置的情况下，发展至血清肌酸酐(Serum creatinine ;以下称为sCre)值、血清胱抑素C(Cystatin C ;以下称为Cys-C)值显示为高值的肾衰竭的风险也高。
[0003]慢性肾病的患者如果发展至末期的肾衰竭，则在没有人工透析、肾移植的情况下无法生存，因此患者的生活品质显著降低。作为需要该人工透析等的肾衰竭的原发病，有肾小球肾炎、糖尿病性肾病等。进而，慢性肾病的患者多并发有心血管疾病，该情况下，死亡风险进一步提闻。因此，从抑制心血管疾病的并发的角度考虑也具有重大意义。
[0004]但是，目前，不存在慢性肾病的有效的治疗药，因此例如对于慢性肾病的患者，血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等的血管紧张素系的降压剂被加入处方，进行严格的血压管理，由此进行了控制慢性肾病的发展和心血管疾病的并发和发展的治疗(非专利文献2)。
[0005]另一方面，肺动脉高血压症是确认有肺动脉压的升高的病状的总称，已知使运动耐量显著降低，其大部分为进行性且预后也不好。对于健康常人，肺动脉压以低于全身血压的水平维持，但对于肺动脉高血压症患者，平均肺动脉压在安静时为25mmHg以上(运动时为30mmHg以上)，该状态长时间持续，由此诱发右心室肥大、右心衰竭，最坏的情况下直至死亡。
[0006]作为肺动脉高血压症发病的原因之一，认为与肺血管痉挛有关，因此在肺动脉高血压症的治疗中，使用了环前列腺素衍生物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等表现短期肺血管扩张作用的药品(非专利文献3)。
[0007]近年来，报道了作为源自内皮细胞的过极化因子之一的环氧二十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids ;以下称为EETs)具有血压升高抑制作用和血管内皮保护作用，在肾脏、肺的疾病中显示脏器保护作用(非专利文献4和5)。EETs可由可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase ;以下称为sEH)被代谢为二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids ;以下称为DHETs)而失活,但显示可溶性环氧化物水解酶抑制剂(以下称为Sffi抑制剂)可使EETs的量增加、发挥血压上升抑制、血管内皮保护作用(非专利文献6~8和专利文献I)。
[0008]最近，报道了具有SEH抑制活性的化合物，也有暗示了用于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗的例子(非专利文献8以及专利文献I和2)，但即使是具有sEH抑制活性的化合物，也报道了对于自发型高血压(Spontaneously Hypertensive Rat)模型不显示治疗效果的例子(非专利文献9~11)。应予说明，迄今为止报道的具有sEH抑制活性的化合物中，没有具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物。
[0009]另一方面，作为具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物，报道了在3-哌啶甲酸上缩合了杂芳基胺的杂芳基酰胺衍生物(专利文献3)、脒衍生物(专利文献4)和氧肟酸衍生物(专利文献5)，但对于与sEH抑制活性的关系没有公开或暗示。
[0010]现有技术文献 【专利文献】
【专利文献I】国际公开第2007/106525号 【专利文献2】日本特开2011-16742号公报 【专利文献3】国际公开W02010/096371号 【专利文献4】国际公开W02000/017158号 【专利文献5】国际公开W02002/028829号 【非专利文献】
【非专利文献 I】 NKF-K/DOQ1、American Journal of Kidney Disease、2001 年、第 37卷(suppl.1)、ρ.S182-S238
【非专利文献2】饭野靖彦等，“CKD診療力M F' 2009”、日本肾脏学会编、2009年、ρ58_68
【非专利文献3】佐藤徹、最新医学、2010年、第65卷、第8号、p.1698-1702【非专利文献4】Lee 等,The Journal of the Federat1n of America Societies forExperimantal B1logy、2010 年、第 24 卷、P.3770-3781
【非专利文献5】Dhanasekaran等，AJP-Heart and Circulatory Phys1logy、2。。6年、第 291 卷、H517-H531
【非专利文献6】Spector 等，Progress in Lipid Research、2004年、第 43 卷、ρ.55-90【非专利文献 7】Larsen 等，Trends in Pharmacological Science、2006 年、28 卷、第I 号、ρ.32-38
【非专利文献 8] Imig 等，Pharmaceutical S、2009 年、第 2 卷、p.217-227【非专利文献 9】Shen 等，B10rganic and Medicinal Chemistry Letters、2009 年、19 卷、ρ.3398-3404
【非专利文献 10】Shen 等，Journal of Medicinal Chemistry、2009 年、52 卷、p.5009-5012
【非专利文献 11】She n 等，B10rganic and Medicinal Chemistry Letters、2009 年、19 卷、ρ.5314-5320。
【发明内容】
[0011]但是，在慢性肾病的治疗中，仅用利用了血管紧张素系降压剂的血压管理来抑制慢性肾病的进行不仅是不充分的，而且有伴随咳嗽等副作用的顾虑。另外，对于肺动脉高血压症，现状是其治疗方法和预防方法尚未确立，目前在肺动脉高血压症的治疗中被处方化的药品(环前列腺素衍生物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等)有引起头痛、潮红、肝毒性等副作用的顾虑。
[0012]进而，慢性肾病和肺动脉高血压症有可能使患者的生活品质显著降低，是有死亡风险的严重疾病，因此强烈期望尽早研发出基于发病机理发挥药效的药品。另一方面，即使是显示sEH抑制活性的化合物，也未必对于高血压显示治疗效果(非专利文献10~12)，因此对于慢性肾衰竭、肺动脉高血压症，发现显示治疗效果的Sffi抑制剂并非容易，这也是现状。
[0013]但是，考虑如果能够发现强烈抑制sEH并基于该作用抑制肾功能下降、肺动脉压升高的化合物，则可以预测对于sEH没有表达增加的正常组织不产生影响，因此能够开发出担心的副作用被排除的安全性高的药物。
[0014]因此，本发明的目的是提供显示sEH抑制活性的化合物，同时提供基于sEH的抑制、发挥对于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗效果和预防效果的药物。
[0015]本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现新型的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐显示强的sEH抑制活性，以及基于该作用，对于慢性肾病和肺动脉高血压症发挥优异的治疗效果和预防效果，从而完成了本发明。
[0016]即，本发明提供了以下通式(I)所示的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐。
[0017]【化I】
【权利要求】
1.下述通式(I)所示的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐， [化学式I]
[式中，R1表示羟基、氰基、碳原子数为I~6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3~6的环烷基或环烷基氧基、碳原子数为2~7的烷基氧基烷基、碳原子数为4~7的环烷基烧基(该烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氧基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的I~3个氣原子可分别独立地被卤素原子、羟基、氰基、-SR6、-S (= O)-R6或-S (= 0)2R6取代)、-N (R6)C(=O) R7、-N (R6) S (= O) 2R7、-C (= O) N (R6) R7 或成环原子数为 5 的杂芳基， R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数为I~6的烷基或碳原子数为2~7的烷基氧基烷基(该烷基和烷基氧基烷基的I~3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代)，或一起表示-(CH2)1-或-(CH2)m-O- (CH2)n-,但不同时表示氢原子， R4和R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为I~6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3~6的环烷基或环烷基氧基(该烷基、烷基氧基、环烷基和环烷基氧基的I~3个氢原子可分别独立地被卤素原子取代)或-C (= O) NH2，但不同时表示烷基氧基， R6表示氢原子或碳原子数为I~6的烷基， R7表示碳原子数为I~6的烷基、碳原子数为3~6的环烷基、碳原子数为2~7的烷基氧基烷基或碳原子数为4~7的环烷基烷基(该烷基、环烷基、烷基氧基烷基和环烷基烧基的I~3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代)， I表示2~5的整数， m和η分别独立地表示I或2]。
2.根据权利要求1所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中， R2和R3分别独立地表示氢原子或碳原子数为I~6的烷基，或一起表示-(CH2)1-,但不同时表不氢原子， R4表示苯环上2位的取代基， R5表示苯环上4位的取代基。
3.根据权利要求1或2所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1 表示-N (R6) C (= O) R7 或-N (R6) S (= O) 2R7， R4表示卤素原子或碳原子数为I~6的烷基或烷基氧基， R5表示卤素原子、氰基或碳原子数为I~6的烷基或烷基氧基， R6表不氢原子。
4.药物，其含有权利要求1~3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
5.可溶性环氧化物水解酶抑制剂，其含有权利要求1~3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
6.慢性肾病或肺动脉高血压症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
【文档编号】A61K31/453GK104185626SQ201380017734
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月29日
【发明者】西村裕, 加藤祐子, 林新之助, 山崎亚衣子, 山本将史, 浅冈由次, 山田将辉, 山田尚弘 申请人:东丽株式会社